3-芳基-1,2,3,4-三唑-5-亚胺的合成及抗血栓活性研究

3-芳基-1,2,3,4-三唑-5-亚胺的合成及抗血栓活性研究

氧气氮（no）可抑制血小板聚集，扩张血管，保护胃肠粘膜。3-芳基-1,2,3,4-噁三唑-5-亚胺是另一类重要的NO供体,在体内外显示出优良的抗血小板、溶栓和支气管扩张活性1实验部分1.1合成部分1.1.1红流体规划法mmol-双环合成合成高效聚料纳米纤维膜的制备熔点用RDCSY-I型熔点测定仪测定,温度未经校正;IR用NicoletImpact410型红外光谱仪测定(KBr压片);取代苯肼盐酸盐(3a~3l)参考文献[7~11]制得;1-(取代苯基)氨基硫脲(4a~4l)参考文献[12~16]制得.将4a(8.2mmol)和浓盐酸(1.2mL,14.0mmol)加入30mL甲醇中,搅拌溶解,冷却至0℃,搅拌下于5min内滴加亚硝酸异戊酯(2.72mL,20.50mmol),滴加过程有大量红棕色气体产生,并伴有沉淀生成.滴毕,搅拌反应2h,过滤,滤液浓缩至干,加入10mL乙醚,搅拌15min,过滤、干燥,得粉未状粗品,丙酮重结晶,得类白色固体5a,收率97%,m.p.173~175℃(dec.);5b:参照5a的合成方法,由4b制得5b,收率98%,m.p.178~180℃(dec.);5c:参照5a的合成方法,由4c制得5c,收率77%,m.p.175~177℃(dec.);5d:参照5a的合成方法,由4d制得5d,收率89%,m.p.166~168℃(dec.);5e:参照5a的合成方法,由4e制得5e,收率92%,m.p.182~184℃(dec.);5f:参照5a的合成方法,由4f制得5f,收率95%,m.p.169~171℃(dec.);5g:参照5a的合成方法,由4g制得5g,收率72%,m.p.183~185℃(dec.);5h:参照5a的合成方法,由4h制得5h,收率79%,m.p.194~196℃(dec.)[文献值5i:参照5a的合成方法,由4i制得5i,收率45%,m.p.188~190℃(dec.);5j:参照5a的合成方法,由4j制得5j,收率68%,m.p.162~164℃(dec.);5k:参照5a的合成方法,由4k制得5k,收率85%,m.p.180~182℃(dec.);5l:参照5a的合成方法,由4l制得5l,收率66%,m.p.176~178℃(dec.);1.1.3理化性质、波谱将3-(2-甲基苯基)-1,2,3,4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐(5a)(0.33g,1.5mmol)加入三颈瓶中,氮气保护下加入由0.33g(4.0mmol)NaHCO同法制得目标物6b~6l.其理化性质见表1,波谱数据见表2.1.2药理学试验1.2.1目标物终浓度对apts-ls-ro参照文献[18]方法,以阿司匹林(aspirin)为阳性对照,0.1%DMSO为阴性对照组.Aspirin和目标物终浓度均为50µmol·L1.2.2受试药物与aaspirin的相关性参照文献[19,20]方法,以CMC-Na为阴性对照,Aspirin为阳性对照,受试药物与aspirin等物质的量(3.3×102结果与讨论2.1alc时tlc分离的影响将中间体5a~5l经碳酸氢钠中和后与乙酰水杨酰氯进行酰化反应制备目标化合物6a~6l时,TLC检测发现反应体系复杂,难以获得纯品.原因是中间体5a~5l的5位(亚)氨基存在两种互变异构式(Scheme2),碳酸氢钠中和后,一方面3位N上正电荷更暴露,易受水分子进攻开环,另一方面游离的NH2.2小鼠肺血栓形成试验外抗血小板聚集试验结果见表3,结果表明,与阴性对照组相比,目标物6f,6i,6k,6l显著抑制ADP诱导的血小板聚集(p<0.05,p<0.01),其中6f活性最好,抑制率为30.7%.小鼠肺血栓生成试验结果见表4,结果表明,与阴性对照组相比,6b,6f,6k,6l对由胶原蛋白和肾上腺素引发的肺血栓形成具有较好抑制作用,可以提高小鼠肺栓塞的存活率.2.3甲基取代物活性从体外抗血小板聚集试验结果可以看出:(1)当苯环上的R为单一取代基时,取代基的位置与抗血小板聚集活性间存在一定相关性,对位取代时活性最高,其次为间位,而邻位则较弱(6f>6d>6a,6g>6b,6h>6e>6c).(2)当苯环上的单一取代基位置固定时,甲基取代物的活性强于氟代物,氟代物强于氯代物(6a>6b>6c,6d>6e,6f>6g>6h).(3)苯环上为二氯取代时活性强于单一卤代物(6k,6l强于6b,6c,6e,6g,6i),2,4-二氯取代物(6k)活性略强于2,5-二氯取代物(6l).从体内活性试验结果可以发现,体外活性较强的化合物普遍具有较强的抑制小鼠肺血栓生成作用(如6f,6k,6l,6b除外).此外,从取代基性质和位置来说,无