14例艾滋病并发隐球菌脑膜炎的临床特点分析

14例艾滋病并发隐球菌脑膜炎的临床特点分析

隐杆菌炎是艾滋病毒患者最常见的中枢神经系统损伤性感染之一。为了总结这些患者的临床特点,以便为临床诊治提供参考,我们对14例AIDS并发隐球菌脑膜炎患者的一般资料、临床表现、实验室检查、影像学检查、治疗及预后等临床资料进行回顾性分析,并结合文献进行讨论。材料和方法一、隐球嘴唇感染hiv选择2008年6月至2011年6月期间在北京佑安医院住院治疗、资料相对齐全的AIDS并发隐球菌脑膜炎患者14例,其中,初治11例(78.6%),复治3例(21.4%)。所有患者均经酶联免疫吸附试验(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)检测HIV抗体阳性并通过蛋白印迹法(Westernblotting,WB)确认。隐球菌脑膜炎的诊断主要参照美国疾病预防控制中心、国立卫生研究院及感染病学会制定的《HIV感染的成人和青少年机会性感染防治指南》。14例患者中有12例(85.7%)找到了明确的脑脊液隐球菌感染的证据,为实验室诊断病例;2例(14.3%)是依靠临床表现及诊断性治疗有效而做出的临床诊断。1例同时合并隐球菌肺炎。14例患者中,男10例(71.4%),女4例(28.6%),年龄为20～38岁,中位年龄为33岁。HIV感染的确诊时间在10d～10年。其中,6例患者(42.9%)因为隐球菌脑膜炎就诊而发现HIV感染。5例(35.7%)正在接受高效抗反转录病毒治疗(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)。二、方法对患者的临床表现、实验室检查、头颅影像学改变、病原检测、及治疗和转归结果进行分析。结果一、低度发热,发热14例患者均以头痛为主诉入院,同时合并发热的有10例(71.4%),多为中低度发热,呕吐10例(71.4%),抽搐3例(21.4%),肢体无力2例(14.2%),意识障碍2例(14.2%),脑膜刺激征阳性7例(50.0%),视乳头水肿8例(57.1%)。14例患者均未出现失语、共济失调及偏瘫等症状。二、实验室检查(一)cd4和t淋巴细胞计数1例患者的CD4+细胞数为337/μL,1例患者为120/μL,其余均低于100/μL(85.7%),中位数为32/μL。(二)细胞数、糖质及糖代谢功能检测12例(85.7%)患者颅内压增高,其中6例侧卧位脑脊液压力大于35cmH2O;13例(92.9%)脑脊液细胞数轻度增高(中位数是0.1×109/L),以淋巴细胞为主;9例(64.3%)患者的脑脊液蛋白水平轻度增高(中位数为0.7g/L),6例(42.9%)患者的脑脊液葡萄糖水平降低或低于同期血糖的60%(中位数为2.07g/L),8例(57.1%)氯化物水平降低;12例(85.7%)红细胞沉降率增快(中位数为40mm/h)。(三)培养阳性隐球形脑脊液隐球菌涂片(墨汁染色)阳性11例,培养阳性6例。隐球菌涂片及培养都阳性的5例。还有4例患者进行了血隐球菌培养,其中2例培养阳性。(四)免疫试验脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原定性检查阳性的12例。血隐球菌荚膜多糖抗原定性检查阳性的9例。三、侧脑实质发病灶4例患者头颅CT或核磁共振检查表现异常,1例显示为双侧脑实质多发病灶,1例脑积水,1例表现为右侧内囊前肢斑片状低密度灶,还有1例右侧颞叶及右侧枕位占位,考虑脑隐球菌感染(囊性占位型)。其余患者的头颅影像学检查正常。四、胞髂唑氟康唑14例患者中除有2例在入院后短期内死亡。1例对药物的耐受能力差,拒绝使用两性霉素B以外,10例患者入院后采用两性霉素B联合氟康唑的治疗方案,1例患者使用两性霉素B联合氟胞嘧啶的治疗方案。具体用法为两性霉素B每天0.7mg/kg,联合氟康唑800mg/d(或氟胞嘧啶,每天100mg/kg,分4次服用),肾功能正常者治疗≥2周,至症状改善后改为氟康唑400mg/d单药治疗8周以上,后改为氟康唑200mg/d一直到免疫重建。其他联合用药有降颅压、降温、镇静;维持水电解质平衡;监测全血细胞计数、心电图、肝肾功能等。在患者临床症状稳定后(一般为2～4周)即开始HAART。结果,14例患者中,2例死亡,1例自动出院,11例(78.6%)病情明显好转出院,平均住院60d。临床表现及治疗方向虽然隐球菌脑膜炎在免疫力正常的人很少发生,但对HIV感染者仍具有较强的致病性。在HAART普遍开展的今天,隐球菌脑膜炎仍是HIV感染者中病死率非常高的一种疾病,在发达国家,该病的10周病死率为10%～25%,而在发展中国家,病死率高达37%～43%。该病的病原体,新型隐球菌,是一种带荚膜的酵母,主要通过呼吸道感染。大多数宿主在感染后都没有临床症状。然而,在免疫低下的患者,病原体可以从呼吸道进入血液,通过无性增殖来广泛传播或进入中枢神经系统,引发严重的机会性感染。这种感染结果的发生既有宿主方面的因素,也有病原体本身的因素。而宿主T淋巴细胞介导的免疫在抵御新型隐球菌的过程中具有重要作用。T淋巴细胞既能活化抗新型隐球菌的吞噬效应,对隐球菌产生直接杀伤作用,又能促进巨噬细胞和肉芽肿形成,介导抗隐球菌抗体反应的产生而发挥对隐球菌的免疫作用。研究结果表明,当患者CD4+T淋巴细胞计数<100/μL时,更易发生新型隐球菌感染。本组研究中均为AIDS患者,且绝大多数患者的CD4+细胞数均处于严重低下的状态。中枢神经系统是最容易受新型隐球菌播散累及的器官。临床可以分为脑膜炎型、脑膜脑炎型、肉芽肿型及囊肿型。主要表现为起病隐匿并逐渐加重的头痛,可以伴有发热及颈项强直。少数患者因脑实质受损或占位性病变而出现癫痫、精神异常、偏瘫等。至少有75%隐球菌脑膜炎患者会出现明显的颅内压增高或脑积水,真菌细胞及夹膜多糖的累积使脑脊液的黏度增高,形成微生物栓子,阻碍蛛网膜颗粒和淋巴管中脑脊液的重吸收,是其导致颅内压增高的原因之一。我们观察的患者均以头痛为主诉入院,以发热、呕吐等为主要伴随症状,其次,脑膜刺激征及视神经乳头水肿也比较多见;绝大多数患者颅内压明显增高,半数以上的患者脑脊液压力超过35cmH2O;而抽搐及意识障碍等脑实质受损的表现发生率较低。这与先前的报道一致。隐球菌脑膜炎的脑脊液常规检查常缺乏特异性:除压力增高外,细胞数轻中度增高,以淋巴细胞增高为主;蛋白增高,常不超过2g/L,含量更高提示蛛网膜下腔阻塞;葡萄糖及氯化物减低。在特异性检查方面,文献报道,通过脑脊液荚膜多糖抗原的乳胶凝集试验来诊断隐球菌脑膜炎的灵敏度和特异度都大于90%,墨汁染色的灵敏度要低于荚膜抗原检测。本组诊断的患者中,脑脊液和血液中的隐球菌抗原的阳性率分别为85.7%和90%,而墨汁染色的阳性率为78.6%,培养的阳性率为42.9%,与文献报道相近。隐球菌脑膜炎患者的颅脑影像学检查常缺乏阳性表现,但是,少数患者也可以看到脑实质受损、脑水肿、脑积水及肉芽肿、囊肿的改变。我们有4例患者影像学有异常发现,其中1例颅内囊性占位性病变,最终临床死亡;3例患者为脑水肿及脑实质病灶表现,临床治愈。可能在肉芽肿或囊性病变形成时会影响真菌治疗效果,从而影响预后。新型隐球菌脑膜炎的治疗主要包括抗真菌治疗及降颅压等一般治疗。其中,抗真菌治疗诱导期首选两性霉素B联合氟胞嘧啶,巩固期及维持期改为氟康唑,直至CD4+T淋巴细胞增至100/μL以上3个月。本研究发现早期、及时、足量、足疗程抗真菌治疗是隐球菌脑膜炎救治成功的关键。由于两性霉素B会引起剂量相关的肾毒性和电解质紊乱,因此在治疗过程中应密切监测。另外,按照两性霉素B常规用法,首剂给5mg,以后每天或隔天增加5mg,需要至少10d才能增加到治疗剂量。我们在实践中尝试在耐受性好的患者加快增量速度,1周之内加至足量(可能需要在灌注前30min给予糖皮质激素以增加耐受性),也取得了很好的效果。值得注意的是,我们有2例患者在中央静脉输注两性霉素B的时候出现了较明显的静脉炎及静脉血栓。外周静脉输液可能会减少这类事件发生。除了抗真菌治疗,控制颅内压增高对预后的影响也较大。93%死亡发生在治疗的前2周,与颅内压增高相关。单纯依靠甘露醇等传统的降颅内压方法通常效果欠佳,初治时推荐每日进行腰穿放脑脊液治疗或侧脑室引流、脑脊液分流,使颅压降至20cmH2O以下或原有压力的一半,常可以改善预后。最后,据文献报道,在AIDS患者中,发生隐球菌脑膜炎患者中会有50%病例同时伴有其他部位的累及,主要是肺,其他还有骨髓、皮肤和泌尿系统等。其中,肺部病变主要表现为急性肺炎或非钙化肉芽肿,大部分情况下都难以通过影像学检查来发现,而仅表现为临床上的咳嗽或呼吸困难。本组病例中只有1例患者伴有明显的咳嗽等症状,X线