慢性阻塞性肺疾病综合防治技术

慢性阻塞性肺疾病综合防治技术【概述】慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是一种以不完全可逆性气流受限为特征的，可以预防和治疗的疾病。不完全可逆性气流受限是指吸入支气管舒张剂后，患者的气流受限可有部分缓解。COPD患者气流受限呈进行性发展，其发生机制是肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒产生的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应，如心脏病、消瘦、精神异常等，这种全身的不良效应加重了疾病的严重程度。COPD患病率和死亡率高，社会经济负担重，是一个重要的公共卫生问题。世界银行/世界卫生组织（WHO）公布，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第五位。我国在20世纪90年代对北部及中部地区农村102230人群调查发现，COPD约占15岁以上人口的3%；近期对我国七个地区20245人群调查，COPD患病率占40岁以上人群的8.2%，其患病率之高十分惊人。以往，根据疾病发生发展阶段的特点，将COPD分为慢性支气管炎、阻塞性肺气肿和慢性肺源性心脏病。慢性支气管炎的定义主要是依据临床症状，通常是指在除外慢性咳嗽的其他已知原因后，患者每年咳嗽、咳痰3个月以上，并连续2年者；肺气肿是一病理解剖学术语，指肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久的扩张，并伴有肺泡壁和细支气管的破坏而无明显的肺纤维化。COPD的主要诊断标准是肺功能学的异常，只是当慢性支气管炎、肺气肿患者肺功能检查出现气流受限，并且不能完全可逆时，方可诊断COPD。慢性肺源性心脏病是COPD的重要并发症，也是COPD发展的晚期阶段。我国慢性肺源性心脏病主要见于严重的COPD患者，但还可由其他多种气道疾病、肺实质或间质疾病、肺血管疾病或胸廓的慢性病变引起，因此，目前的教科书一般将慢性肺源性心脏病（详见本篇第十一章）。支气管哮喘（哮喘）不是COPD。虽然哮喘与COPD都是慢性气道炎症性疾病，但两者的气道炎症性质和发病机制不同，临床表现以及对治疗的反应性也有明显差异。大多数哮喘患者的气流受限具有显著的可逆性，是其不同于COPD的一个关键特征。但是，部分哮喘患者随着病程延长，可出现较明显的气道重建，导致气流受限的可逆性明显减小，临床很难与COPD相鉴别。吸烟的哮喘患者也会发生慢性咳嗽，咳痰的慢性支气管炎症状，某些COPD患者也伴有气道高反应性。由于COPD和哮喘都是常见病、多发病，两者可以发生于同一位患者。一些已知病因或具有特征性病理表现的气流受限性疾病，如支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎以及闭塞性细支气管炎等，均不属于COPD。【病因、发病机制】一、病因引起COPD的有关发病因素包括个体易感因素以及环境因素两个方面，两者相互影响。（一） 个体因素：在吸烟人群中，仅有15%〜20%发生COPD，提示其他遗传因素也影响到宿主对COPD的易感性。目前已发现COPD有关的易感基因包括转化生长因子61（transforminggrowthfactorbeta1，TGF-p1）、微粒体环氧化物水解酶1（microsomalepoxidehydrolase1，mEPHX1）和肿瘤坏死因子a（tumornecrosisfactoralpha，TNFa）等。此外，早产儿和出生时低体重儿肺发育不良，也可能是成年后COPD发病的个体因素。（二） 环境因素吸烟：是COPD的主要发病因素。烟草中含有的焦油、氢氤酸和氧自由基可损伤气道上皮细胞，引起支气管粘膜鳞状上皮化生，纤毛粘连、倒伏甚至脱失，纤毛功能丧失，使气道的净化清除功能降低；支气管粘膜充血肿胀，粘液腺肥大，杯状细胞增生，粘液产生过多，易于发生气道感染；副交感神经兴奋性升高，支气管平滑肌收缩。吸烟者肺功能第一秒用力呼气量（FEV1）的年下降率较快。肺功能正常的不吸烟者FEV1的下降约为25~30ml/年，吸烟者可达60ml/年，已经罹患COPD的患者如果继续吸烟，其FEV1下降速度更快。被动吸烟也可能导致COPD的发生。孕期妇女吸烟可能会影响胎儿肺脏的生长发育，并对胎儿免疫系统功能有一定影响。职业性粉尘和化学物质：当职业性粉尘及化学物质（烟雾、过敏原、工业废气及室内空气污染等）的浓度过大或接触时间过久，均可导致与吸烟无关的COPD发生。接触某些刺激性物质、有机粉尘及过敏原能使气道反应性增加。空气污染：化学气体如氯、氧化氮、二氧化硫等，对支气管粘膜有刺激和细胞毒性作用。空气中的烟尘或二氧化硫明显增加时，COPD急性发作显著增多。其他粉尘如二氧化硅、煤尘、棉尘、蔗尘等也刺激支气管粘膜，损害气道清除功能，为细菌入侵创造条件。在我国，生物燃料（柴草、动物粪便和煤炭等）产生的烟尘和烹调时产生的大量油烟造成的室内空气污染与非吸烟家庭妇女的COPD发病有重要的关系。三、感染：呼吸道感染（病毒、支原体和细菌感染）是COPD发病和急性加重的一个重要因素。约80%的COPD急性加重与呼吸道感染有关，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是急性加重的主要病原菌，呼吸道病毒、衣原体和支原体感染在COPD急性加重中起重要作用。儿童期重度呼吸道感染与成年时的肺功能降低及呼吸系统症状发生有一定关系。早产儿和低体重新生儿对呼吸道病毒感染的易感性较高。二、发病机制（一） 肺脏炎症：气道对各种理化刺激发生异常放大的炎症反应是COPD发病过程中的一个关键环节，COPD相关的所有的损害几乎均为气道和肺脏炎症的结果：气道重建是气道对慢性炎症损伤发生的反复的异常修复的结果；肺脏炎症细胞释放的蛋白酶导致肺实质破坏（肺气肿）；炎症细胞产生的蛋白酶、炎症介质和氧化物导致了粘液腺体增生和过度分泌。COPD气道炎症是以中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞（尤其是CD8+T淋巴细胞）的增多为特征。部分患者在急性加重期出现嗜酸性粒细胞的增加。COPD的肺脏炎症几乎涉及到肺脏的全部结构，包括中央气道、外周气道、肺实质和肺血管。（二） 蛋白酶-抗蛋白酶失衡：多种炎症细胞均可释放蛋白水解酶破坏细胞外基质，导致肺气肿。主要的蛋白水解酶中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophilelastase，NE）、（三） 氧化-抗氧化失衡：肺内氧化物来自机体细胞和炎症细胞线粒体产生的呼吸爆发、吸烟和环境污染气体。香烟烟雾中含有大量自由基和氮氧化物（NO,NO2）。氧化物可直接破坏细胞膜的脂肪酸链和细胞DNA，还可进一步放大炎症。氧化物可灭活a1-蛋白酶抑制物（a1-PT）和分泌性白细胞蛋白酶抑制因子（SLPI）等机体正常存在的蛋白酶抑制物，加重蛋白酶-抗蛋白酶失衡。（四）气道痉挛、粘液过度分泌：自主神经功能异常、蛋白水解酶和气道炎症等因素在COPD气道痉挛、粘液过度分泌的过程中可能起到重要作用。三、病理和病理生理COPD的病理学特征主要是慢性气道炎症和肺气肿，参与的炎症细胞主要是CD8+T淋巴细胞和巨噬细胞。（一） 气道炎症：外周气道（小气道）是指内径小于2mm的小支气管和细支气管，为非软骨性气道，是COPD气道病理改变的主要部位，其病理改变包括：管壁淋巴滤泡增生；杯状细胞化生，粘液腺肥大；胶原含量增加及瘢痕组织形成；平滑肌增生；牵拉细支气管的弹力纤维断裂；粘膜增厚；管腔内粘液增加；由于管腔塌陷闭塞使粘膜出现皱褶，气道狭窄和闭塞。慢性炎症损伤和修复过程导致气道结构重建，使气流受限呈固定性。中央气道（大气道）主要的病理改变是纤毛柱状上皮纤毛粘连、倒伏甚至脱失，纤毛功能丧失，支气管粘液腺肥大，杯状细胞增生，气道上皮鳞状化生。（二） 肺气肿：指终末细支气管远端气腔（呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡）的持久性扩大及气腔壁破坏。（三） 肺血管：与细支气管伴行的肺小血管发生慢性炎症，管壁水肿、变性和坏死。发生血管重构时平滑肌肥厚、纤维组织增生、导致器质性血管狭窄。外周气道的病理学改变是气流受限的主要原因，主要表现为肺通气功能降低。阻塞性肺气肿患者残气容积（RV）、功能残气量（FRC）和肺总量（TLC）增高，RV/TLC比例高于正常。中央气道病理改变主要导致临床咳嗽、咳痰症状。由于肺泡破裂和炎症的侵蚀，肺毛细血管床数量及横断面积皆减少。低氧性肺小动脉收缩、肺血管的破坏和重构，使肺循环阻力增加，产生肺动脉高压，最终可发生肺心病和右心衰竭。严重患者出现右心室肥大。COPD可以导致全身不良效应，肺脏产生的炎症介质进入血液循环导致全身性炎症效应，如骨骼肌功能不良。COPD的全身不良效应具有重要的临床意义，它可进一步加重患者的活动能力受限，使其生活质量下降，预后变差。【临床表现和特殊检查】COPD的临床表现根据病程发展的不同阶段和病情的严重程度有较大区别。一、 慢性支气管炎的表现慢性咳嗽、咳痰是最早出现的，也是早期唯一的症状。初起咳嗽呈间歇性，咳少量粘液性痰，早晨较重。少数病例咳嗽不伴咳痰。也有少数病例虽然已有明显气流受限但无咳嗽、咳痰症状。合并感染时痰量增多，可呈脓性痰，肺脏听诊可闻十、湿啰音。部分患者可有哮鸣音。二、 肺过度充气和阻塞性肺气肿的表现随病程进展，出现劳力性呼吸困难，并逐渐加重，以致日常活动甚至休息时也感气短。严重的肺气肿患者胸廓前后径增大，呈桶状胸；叩诊呈过清音，心浊音界缩小；听诊呼吸音减低，心音遥远，剑突部心音较清晰响亮。三、慢性肺源性心脏病的表现急性感染可导致右心功能失代偿。右心衰竭时出现气促、心悸加重，食欲不振、腹胀、恶心等。颈静脉怒张，心率增快，可出现心律失常，剑突下可闻及收缩期杂音，甚至出现舒张期杂音。肝大且有压痛，肝颈静脉回流征阳性，下肢水肿，重者可有腹水。少数患者可出现肺水肿及全心衰竭的体征。四、 全身性症状在较重患者，可有体重下降、食欲减退、外周骨骼肌萎缩和功能障碍、精神抑郁和（或）焦虑等。五、 肺功能检查肺功能检查是判断气流受限的主要客观指标，对确立COPD的诊断，评价疾病的严重度、进展、预后及治疗反应等均有重要意义。（一） 气流受限的指标：FEVl/FVC是诊断气流受限是否存在的一项敏感指标，可检出轻度气流受限。FEVl占预计值的百分比是判断气流受限严重程度的良好指标，变异性小，易于操作。吸入支气管扩张剂后FEVl/FVC%V70%和（或）FEV1V80%预计值者，可确定为不可逆的气流受限。（二） 肺过度充气或阻塞性肺气肿的指标：TLC、FRC和RV增高。TLC增加不及RV增加的程度大，故RV/TLC增高。六、 胸部X线检查COPD早期胸片可无明显变化，以后出现肺纹理增多、紊乱等非特征性改变。主要的X线征象为肺过度充气：肺容积增大，胸廓前后径增长，肋骨走向变平，肺野透亮度增高，横膈位置低平，心脏悬垂狭长，肺门血管纹理呈残根状，肺野外周血管纹理纤细稀少等，有时可见肺大疱形成。并发肺动脉高压和肺源性心脏病时，除右心增大的X线征外，还可有肺动脉圆锥膨隆、肺门血管影扩大及右下肺动脉增宽等。【诊断与严重程度分级】一、 慢性支气管炎根据咳嗽、咳痰或伴喘息症状，每年发病持续三个月，并连续两年或以上，排除其他心、肺疾病（例如肺结核、尘肺、支气管哮喘、支气管扩张、肺癌、心脏病等）之后，即可作出慢性支气管炎诊断。如患者呼吸功能和胸部影像学检查正常，为单纯性慢性支气管炎，不属于COPD；当患者的呼吸功能检查出现固定性气流受限时，则诊断为COPD，此时慢性支气管炎一般不再作为单独的诊断。二、 COPD诊断主要根据吸烟等高危因素史及肺功能检查等综合分析确定。不可逆的气流受限是COPD诊断的必备条件。吸入支气管扩张药后FEV1/FVC<70%，排除其他心、肺疾病（例如肺结核、尘肺、支气管哮喘、支气管扩张、肺癌、心脏病等）之后可确诊为COPD。三、 COPD严重程度分级依据FEV1/FVC、FEV1%预计值和症状可对COPD的严重程度做出分级（表1）。表1慢性阻塞性肺疾病的严重程度分级和推荐的治疗措施分级分级标准推荐的治疗措施I级：轻度FEV1/FVC<70%FEV]N80%预计值按需加用短效支气管扩张药II级：中度FEV1/FVC<70%50%WFEV1<80%预计值增加：规律使用一种或以上长效支气管扩张药田级：重度FEV1/FVC<70%30%WFEV1<50%预计值增加：规律使用ICSIV级：极重度FEV1/FVC<70%FEV1<30%预计值或FEV1<50%预计值，伴慢性呼吸衰竭增加：根据动脉血氧情况给予长期家庭氧疗；考虑外科治疗四、COPD病程分期可分为急性加重期与稳定期。COPD急性加重期是指在疾病过程中，患者在短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，以至于需要给予相应的治疗，或需改变平时的治疗方案者。稳定期则指患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或轻微。【减少危险因素】一、 戒烟：是目前降低COPD患病风险和阻止疾病进展的唯一最为经济而有效的措施。戒烟后肺功能损害进展延缓，明显减少急性加重次数、住院次数和住院时间，降低死亡率。劝导病人戒烟是医生的重要职责。重视对患者的教育，坚持长期反复宣传吸烟的危害，对有戒烟意愿的患者，进行定期门诊或电话随访，可大大提高患者戒烟成功率。二、 减少室内和室外空气污染：教育患者和公众采取各种措施减少有害物质的吸入，改造炉灶，减少生物燃料的使用和烹调时产生的大量油烟造成的室内空气污染。当地医生应以多种方式积极参与创造良好社区环境的倡议。【治疗】一、COPD稳定期的治疗除教育与督促患者戒烟，避免或防止粉尘、烟雾及有害气体吸入外，临床可选择以下治疗措施。（一）药物治疗支气管扩张剂：可缓解气流受限，减轻肺过度充气，是控制COPD症状的主要治疗措施。首选吸入剂型。（1） P2肾上腺素受体激动剂（简称62受体激动剂）：沙丁胺醇、特布他林为短效62受体激动剂（SABA），经定量雾化吸入装置（MDI）吸入，每次剂量100〜200^g（每喷100pg），24小时一般不超过8〜12喷。主要用于缓解症状，按需使用。沙美特罗（salmeterol）与福莫特罗（formoterol）为长效62受体激动剂（LABA），作用持续12小时以上，与SABA相比，作用更有效、使用更方便，但价格较贵。沙美特罗常用量25〜50^g，每日2次。福莫特罗吸入后1〜3分钟起效，常用剂量为4.5〜讪g,每日2次。不良反应主要是心动过速、肢体震颤，严重者可发生心律失常。（2） 抗胆碱药：异丙托漠铵（ipratropium）气雾剂，40〜80^g，每天3〜4次。噻托漠铵（tiotropium）选择性作用于M3和M1受体，为长效抗胆碱药，吸入一次疗效持续24小时以上，吸入剂量为18pg，每天1次。噻托漠铵的支气管舒张作用优于异丙托漠铵或LABA，长期吸入可增加深吸气量（IC），减低呼气末肺容积（EELV）,进而改善呼吸困难，提高运动耐力和生活质量。抗胆碱药耐受性和安全性较好，主要不良反应为口干。（3）茶碱类药物：除支气管舒张作用外，还有改善心搏血量、利尿、兴奋中枢神经系统、改善呼吸肌功能以及某些抗炎作用等。控释型或缓释型茶碱每天1次或2次口服可达稳定的血浆浓度。在COPD的患者中，茶碱能降低诱导痰中性粒细胞的数量和比例，减少IL-8的产生，降低中性粒细胞趋化应答反应。茶碱和糖皮质激素可表现协同抗炎作用。糖皮质激素：主要是吸入剂型糖皮质激素（ICS），目前仅对于FEVK50%预计值（III级和W级）并且有临床症状以及反复加重的COPD患者，推荐长期规律的使用ICS。ICS和02受体激动剂联合应用，比各自单用效果好，目前已有布地奈德/福莫特罗、氟地卡松/沙美特罗的复合制剂。对COPD患者不应长期口服糖皮质激素治疗。其他药物：祛痰药（粘液溶解剂）盐酸氨漠索（ambroxol）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）等有利于气道引流通畅、改善通气，NAC还有抗氧化作用。疫苗：流感疫苗能够明显减少流感病毒导致的COPD急性加重次数，降低COPD急性加重导致的死亡率。灭活的病毒疫苗更加有效。应用肺炎球菌多糖疫苗可以降低COPD患者社区获得性肺炎的发病率。（二） 长期家庭氧疗（LTOT）对于慢性呼吸衰竭的患者，LTOT可阻止肺动脉高压的进展，延长生存期。LTOT具体指征是：①PaO2^7.3kPa（55mmHg）或动脉血氧饱和度（SaO2）^88%，有或没有高碳酸血症。②PaO27.3〜8.0kPa（55〜60mmHg），或SaO2<89%，并有肺动脉高压、心力衰竭、水肿或红细胞增多症（血细胞比容>55%）。基本目标是使患者在静息状态下达到PaO2N60mmHg和（或）至少使SaO2升至90%。（三） 康复治疗包括呼吸肌和肢体肌肉力量和耐力训练、营养支持、精神治疗与教育等多方面措施。合理的康复方案应根据每个患者的具体情况制定，注意病理生理和心理治疗相结合。目前推荐根据肺通气功能对COPD的严重程度进行分级，并选择相应的治疗方案（表1）。二、COPD急性加重期治疗COPD急性加重是指患者的咳嗽、咳痰和呼吸困难症状急性加重，以至于需要较平时进一步加强治疗措施的情况。最多见的急性加重原因是下呼吸道细菌或病毒感染，非典型病原体（如肺炎支原体和肺炎衣原体）也起重要作用，其他原因包括肺栓塞、气胸、胸部创伤、不合理用药（镇静剂、麻醉剂、P2受体阻断剂）、心力衰竭或心律失常等。（一） 抗菌药物当患者痰量增多并呈脓性痰时提示细菌感染，应用抗菌药物的疗效较好。轻症患者所选用的药物抗菌谱应覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，可选用阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、莫西沙星以及第二、三头孢菌素等；肺功能损害程度严重和急性加重次数增多的患者，肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌感染的几率增加，可用环丙沙星、左氧氟沙星、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯等。如患者痰量不增多或非脓性痰，可能不必应用抗菌药物，而应仔细分析急性加重的原因，给予相应的治疗。（二） 支气管扩张剂适当增加短效支气管扩张剂治疗的剂量和（或）频率，优先选择62受体激动剂。不同类型的支气管扩张剂联合应用疗效增加，如62受体激动剂联合抗胆碱能药物，必要时还可加用茶碱。随着支气管扩张剂增加，不良反应也可明显增加。（三） 糖皮质激素已证实全身应用糖皮质激素可减轻COPD急性加重患者的临床症状，缩短住院时间，延缓再次急性加重的发生时间。可给予泼尼松30~40mg/d，疗程7~10天，不必经过逐渐减量的过程，可直接停药。（四） 其他治疗有呼吸衰竭者可考虑呼吸兴奋剂、无创正压通气（noninvasivepositivepressureventilation,NIPPV）等治疗。三、针对肺心病右心衰竭的治疗控制心力衰竭：慢性肺心病患者一般在积极控制感染、去除诱因、纠正缺氧、改善呼吸功能后心力衰竭即可得到改善，患者尿量增多，水肿消退，不宜常规应用利尿药、正性肌力药或血管扩张药。对一般治疗后无效的较重患者，可适当选用上述药物。利尿剂：可减轻水、钠潴留、减轻右心负荷、消除水肿。使用原则是：选择作用缓和的、保钾和排钾利尿剂联合、小剂量、短期使用。氢氯噻嗪25mg，1~3次/日；保钾利尿药如氨苯蝶啶50〜100mg，1~3次/日，利尿剂应用一般不超过4天。应注意预防利尿剂应用后出现低钾、低氯性碱中毒，痰液粘稠排痰困难和血液浓缩等不良结果。碱中毒可导致组织缺氧进一步加重。正性肌力药：慢性肺心病患者由于缺氧及感染，对洋地黄类药物的耐受性低，易发生心律失常等不良反应。正性肌力药的剂量一般约为常规剂量的1/2或2/3，宜选用作用快、排泄快的洋地黄类药物，如毒毛花苷K0.125〜0.25mg,或毛花苷丙（西地兰）0.2〜0.4mg加于10%葡萄糖液内静脉缓慢推注。应用指征是：①感染已被控制、呼吸功能已改善、利尿药不能得到良好疗效的右心衰竭；②以右心衰竭为主要表现而无明显感染的患者；③出现急性左心衰竭；④合并室上性快速心律失常。低氧血症、感染等均可使心率增快，故不宜仅以心率作为衡量洋地黄类药物的应用和疗效考核指征。用药前应注意纠正缺氧，防治低钾血症，以免发生药物毒性反应。血管扩张药：血管扩张药可扩张肺动脉，降低肺动脉压，减轻右心负荷，对部分顽固性右心衰竭有一定效果。但是，血管扩张药同时也扩张体动脉，往往造成体循环血压下降，反射性心率增快。在慢性肺心病急性加重期，由于呼吸道感染、气道粘液分泌增多等原因，肺部气体分布不均匀，此时机体的代偿机制对肺血流的分布作出相应调整，使肺通气/血流比值达到有利于气体交换的新的相对平衡状态。使用血管扩张药使肺动脉扩张后可能影响肺内通气/血流比值，导致动脉血氧分压进一步下降、二氧化碳分压上升。因此，不主张以降低肺动脉压为目的而常规应用血管扩张药。确有必要应用时，须注意同时通畅气道，适当提高吸氧浓度，保证动脉血氧饱和度不低于90%。控制心律失常：一般经过治疗感染、纠正缺氧后，心律失常可自行消失。如果持续存在可根据心律失常的类型选用药物。抗凝治疗：应用小剂量普通肝素或低分子肝素可降低血液粘度，防止肺动脉血栓栓塞和肺小动脉血栓形成。【治疗要点提示】重视对患者的教育包括坚持长期反复宣