慢性阻塞性肺疾病高凝状态的病因与治疗

慢性阻塞性肺疾病高凝状态的病因与治疗梁丽萍;潘勇翔【摘要】慢性阻塞性肺疾病(COPD)对患者身体造成多方面危害，危害之一是血液系统高凝状态的形成.目前认为慢阻肺高凝状态与缺氧、血小板功能异常、抗凝及纤溶功能减退、凝血功能增强等有密切关系.笔者就慢性阻塞性肺疾病发病机理，治疗现状进行综述.【期刊名称】《华夏医学》【年(卷)，期】2017(030)001【总页数】5页(P180-184)【关键词】慢性阻塞性肺疾病;高凝状态【作者】梁丽萍;潘勇翔【作者单位】桂林医学院附属医院广西桂林541001;桂林医学院附属医院广西桂林541001【正文语种】中文【中图分类】R5632016年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)对慢性阻塞性肺疾病(COPD)的新定义是：慢性阻塞性肺疾病是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限通常为进展性，并与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关。慢阻肺患者血液常会出现高凝状态。慢阻肺的血液高凝状态是指慢阻肺患者血中促聚集和促凝因子均增加，其血液流变性增高。常见原因为缺氧和炎症影响下，血小板数量过多和功能亢进，凝血因子增多、激活或异常，抗凝物质减少或异常，纤溶活性过低。葛琴［1］研究表明慢阻肺(急性期)患者血液呈高凝状态，并可以促进或引起血栓形成，易形成肺栓塞，从而导致肺功能进一步下降，甚至死亡［2］。慢阻肺高凝状态的形成是多因素的，下面就目前慢阻肺高凝状态其形成的因素以及治疗现状作简要综述。慢阻肺稳定期患者长期缺氧，可出现红细胞增多症，血液黏滞度增高。慢阻肺急性加重期，患者炎症加重，体液丢失，血液浓缩，全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏滞度均明显升高，红细胞聚集性增强，易导致血液的凝固性增高，从而发展为血栓前状态。在慢阻肺急性加重期，血小板被激活后它的聚集、黏附、释放等功能明显增强。①聚集功能增强：研究显示慢支所致慢阻肺患者的血小板最大聚集率(AGG)显著增高。陈怡静等［3］研究表明慢阻肺缺氧、酸血症和各种炎性因子损伤血管内皮细胞，内皮下组织暴露，如血管性假血友病因子(vWF)、胶原，血小板黏附于这些组织，血小板被激活，它们之间通过纤维蛋白之类的配体，与糖蛋白nb/ma受体结合并发生链接反应，聚集并释放其本身内含的活性物质，如血栓素A2(TXA2)、5-羟色胺(5-HT)、儿茶酚胺、阳血小板球蛋白甲-TG)、血小板第4因子(PF4)、血小板膜a-颗粒膜蛋白(GMP-140)等，这些活性物质均可导致血管收缩，引起血流缓慢，增加血小板的聚集功能，形成血液的高凝状态，导致血栓的形成［4］。②黏附功能增强：研究证实慢阻肺患者在急性加重期和缓解期血小板黏附率(PAdT)均明显升高［5］。其原因可能是缺氧、酸中毒、感染等损伤血管内皮，内皮细胞合成vWF增加，从而引起PAdT增高。③血小板的活化和释放功能增强，研究显示慢阻肺组急性加重期患者血浆GMP-140水平明显高于缓解期，GMP-140是反映血小板活化敏感程度的指标，且二者均高于正常对照组，提示慢阻肺患者存在血小板活化程度增强。抗凝功能减退，抗凝血酶m(AT-m)是一种丝氨酸蛋白酶的抑制剂，可与凝血酶等丝氨酸蛋白酶形成1：1复合物，从而灭活这些酶。AT-m占血浆中总抗凝血酶活性的50%~70%，故AT-m下降可明显影响抗凝血活性。研究证实在慢阻肺急性加重期AT-m明显下降［6-9］,其原因可能是肺心病患者长期缺氧以及慢性感染致AT-m合成减少及AT-m消耗增多。凝血功能增加，慢阻肺急性加重期酸中毒、缺氧和感染，可损伤血管内皮，激活内源性、夕卜源性凝血系统，激活后的凝血酶裂解纤维蛋白原，纤维蛋白原形成纤维蛋白单体，激活后的因子xm使可溶性的纤维蛋白单体转化成难溶的纤维蛋白多聚体，从而完成血液凝固的过程［10-11］。vWF抗原(vWF:Ag)与因子㈣促凝活性(FVm：C)是血浆因子㈣的2种蛋白质分子。vWF:Ag与血小板黏附功能相关，由血管内皮细胞合成，是血小板黏附于内皮和内皮下的桥联物质，研究证实vWF:Ag和FW:C在慢阻肺患者急性加重期显著升高。血浆因子㈣相关抗原(VmR:Ag)经证明由血管内皮细胞产生，当血管内皮损伤时，血管内皮细胞大量释放WR:Ag入血，是内源性凝血系统中生物活性成分之一；研究证实慢阻肺患者急性加重期WR:Ag极显著高于正常人，抗凝治疗后缓解期有明显下降，但仍高于正常人。纤溶功能减退，组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI),是纤溶系统中一对作用相反的重要蛋白，t-PA由内皮细胞合成和分泌，使纤溶酶原转变成纤溶酶，降解纤维蛋白原，PAI由内皮细胞和胎盘合成，能与t-PA以1:1比例形成复合物，从而使t-PA失活。PAI-1显著地抑制内源性纤溶，对血栓的形成和随后血栓的稳定有重要的生理学意义。纤溶酶原(PLG)和纤溶酶(PL)也是纤溶系统的重要成分，PLG在t-PA等作用下转变为PL,PL能水解纤维蛋白(原)及其他凝血蛋白。研究证明慢阻肺患者在急性加重期，t-PA活性显著下降，PAI活性明显升高，表明在慢阻肺急性加重期纤溶功能减退。其机制可能为缺氧、酸中毒、感染等刺激损伤血管内皮细胞所致。1.6D-二聚体增高，1.6D-二聚体是纤溶酶激活后降解交联的纤维蛋白多聚体特异性降解产物，它的活性片段可反映纤维蛋白多聚体血浆浓度，及纤维蛋白溶解活性的变化，可早期提示体内存在继发纤溶。有研究证实纤维蛋白和纤维蛋白(原)降解产物(FDP)可导致肺泡毛细血管损伤，1.6D-二聚体水平还可提示毛细血管内皮损伤的程度［12-14］。1.6D-二聚体只表示纤维蛋白的降解，能准确反映FDP的水平［15］。检测血浆1.6D-二聚体水平特异增强，成为体内血液高凝状态和继发纤溶亢进的分子标志物之一。1.6D-二聚体的含量增高对肺栓塞及弥漫性血管内凝血(DIC)的诊断有重要意义。文献报道，在慢阻肺急性加重期，1.6D-二聚体的水平显著升高［16］。纤维蛋白原(Fbg)由肝细胞合成，是血浆中重要的凝血因子，诱导红细胞和血小板聚集，并可导致纤溶抑制；Fbg在血浆中可以形成网状结构，能吸附于红细胞表面增加红细胞聚集；Fbg是血凝块的主要来源。Fbg增多是血液高凝状态的指标之一［17］。研究证实慢阻肺患者在急性加重期Fbg明显增加。2.1抗凝治疗慢阻肺的抗凝治疗对减少肺血栓的形成取得非常理想的效果。肝素和低分子量肝素(LMWH)的抗凝治疗肝素是一种酸性黏多糖，其抗凝作用是抑制凝血酶和凝血因子Xa,凝血时间的延长依赖于所用剂量。肝素的优点是抗凝作用快而准确，缺点为易引起出血和伴发血小板减少，口服无效，皮下注射时生物利用度低LMWH，以肝素为原料通过层析、化学修饰或酶解等方法合成，具有很强的抗Xa活性及AT-B亲和力，而抗凝血酶(Ha)活性则较低，对血小板功能无明显影响［18］。其优点:①皮下注射吸收90%,3~4h血药浓度达峰值，抗凝作用持续16-24h,每日腹壁皮下注射1-2次即可。②出血少。③如不应用大剂量，可不进行实验室监测，比较安全。小剂量肝素应用于慢阻肺急性期的治疗早已有报道，疗效明显，能拮抗血小板聚集，减轻血液高凝状态，预防肺动脉血栓形成。Villar等［19］应用肝素治疗慢阻肺，减少肺动脉血栓形成，改善了肺通气功能。.2.2抗血小板药物治疗在慢阻肺急性加重期由于血小板的黏附、聚集、活化及释放功能增强，因此，抗血小板药物有助于阻止慢阻肺血液高凝状态的进展和血管内血栓的发生，从而提高疗效。①血栓素合成酶抑制剂，包括咪唑、咪唑衍生物，通过血管内皮细胞抑制TXA2合成，降低TXA2浓度；促进PGI2合成，提高PGI2浓度，具有较理想的抗血小板聚集、抑制血栓形成、促进血栓溶解的作用。②环氧化酶抑制剂，以阿斯匹林为代表药物，不可逆地抑制血小板环氧化酶，阻断TXA2合成，从而抑制血小板聚集。张素丽［20］使用阿斯匹林20mg，3/d，15d为1疗程，结果：治疗后血沉、血小板聚集率、血浆比黏度以及低切比全血黏度均显著降低，凝血酶原时间显著延长，红细胞压积、纤维蛋白原和高切比全血黏度无明显变化。表明小剂量阿斯匹林改善血液流变学异常的作用显著。由于它有引起支气管痉挛、胃肠道出血的不良反应，限制了它在慢阻肺患者中的应用。磷酸二酯酶抑制剂以潘生丁为代表药物，通过抑制磷酸二酯，激活腺苷酸环化酶，抑制内皮细胞和白细胞摄取腺苷，提高血浆腺苷水平，以升高血小板内环磷酸腺苷浓度，防止血小板激活；它也能增强内皮细胞的PGI2合成，抑制血小板合成TXA2；在高浓度时能抑制ADP、胶原诱导的血小板聚集。潘生丁应用于治疗慢阻肺的临床报道已有不少。血小板受体的抑制剂，如噻氯匹啶（抵克立得）是此类药物中近年来新开发的一种抗血小板药物，通过干扰血小板膜na/mb受体与纤维蛋白原的结合，而抑制ADP、胶原、肾上腺素等大部分诱导剂诱导的血小板聚集和释放反应。李义召等［21］应用噻氯匹啶与阿司匹林预防缺血性脑卒中，且副作用少。其在慢阻肺中的应用价值有待进一步研究。抗血小板凝集药物如前列地尔，王海燕等［22］予前列地尔联合西地那非治疗肺动脉高压，前列地尔10凹静滴，1次/d,10d1个疗程，共3个疗程，患者血气分析及肺功能均得到改善。2.3中医药治疗魏建［23］应用丹参滴丸治疗肺心病的高黏血症有一定疗效。蛇毒药物，包括蛇毒抗栓酶山号(svate-3，现称降纤酶)，蝮蛇抗栓酶(svate),它们具有降低血浆纤维蛋白原水平，降低血黏度。抑制血小板聚集，升高血浆PGI2水平，改善微循环和溶栓作用。综上所述，慢阻肺急性加重期血液存在高凝状态，高凝状态的形成因素为血液黏度增高、血小板功能亢进、凝血功能增强、抗凝和纤溶功能减退。抗凝治疗和抑制血小板治疗能有效地改善血液高凝状态，减少肺梗塞发生率，降低病死率。【相关文献】葛琴.慢性阻塞性肺病急性加重期高凝状态检测的意义[J].临床肺科杂志,2011,10:1560-1561.AKPINAREE,HOSGUND,DOGANAYB.Shouldthecut-offvalueofD-dimerbeelevatedtoexcludepulmonaryembolisminacuteexacerbationofCOPD?[J].ThoracDis，2013，5(4):430-434.陈怡静，邓春玉,邙素娟，等.慢性阻塞性肺疾病病人肺内小动脉对血栓素及内皮素的反应性降低[J].南方医科大学学报,2013,33(3):360-364.钟立新，刘志强，韩明，等.慢性阻塞性肺疾病合并急性呼吸衰竭患者肺动脉楔压与内皮素及血栓素B2的关系一附35例检测分析[J].新医学,2011,427):467-469.AKPINAREE,HOSGUND,AKPINARS,etal.IncidenceofpulmonaryembolismduringCOPDexacerbation[J].JBrasPneumol，2014，440(1):38-45.赵晓彬.慢性阻塞性肺疾病并急性呼吸衰竭患者血气分析及血流变指标的临床研究[J].中国医药科学,2013,11:165-166.黄秀霞，庞宝森,杨媛华，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期凝血功能的变化及其意义[J].中华医学杂志,2011,91(22):1543-1545.俞绮虹，李月川.慢性阻塞性肺疾病患者D-二聚体和抗凝血酶B水平及与预后的关系[J].天津医药,2010,38(5):389-391李冬云.慢性阻塞性肺疾病凝血功能和血气分析相关性的研究[J].临床肺科杂志,2013,18(11):2023-2025.黄瑾，刘晓菊,包海荣，等.慢性阻塞性肺疾病患者凝血功能异常与氧化应激的关系[J].中华内科杂志,2011,50(8):664-667SHELESTEA,POPOVALV,SHUGANOVEG.Intensityofintravascularmicrocoagulationinchronicobstructivepulmonarydiseasewithatherotrombosisthrombophilia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