脓毒症与脓毒性休克

脓毒症与脓毒性休克1脓毒症主要内容概论1流行病学2病理生理机制3sepsis对机体的损害4sepsis的诊断52脓毒症定义Sepsis定义---感染所致全身性炎症反应

感染

机体的反应。病原微生物或潜在病原微生物毒素的入侵临床上有细菌证据能够确认诊断

而无细菌学证据亦不能排除

依靠临床表现协助诊断3脓毒症

对人类健康和经济发展的重大挑战患病率---人口的3/1000，全球总病例数---1800万/年

美国患病人数----75万/年；欧洲---13.5万/年。全世界死亡人数超过1.4万/天

美国21.5万/年美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿

欧洲年耗资近$100亿发病人数正以年1.5％的比例增长脓毒症45%出现脓毒性休克4脓毒症的认识历程1980-1990年：sepsis炎症学说发现了大量的炎症因子：TNF-α、IL-1β、IL-6、PAF……认识到全身炎症反应是感染导至机体损害的重要病理生理学过程。炎症因子的过量产生和释放引起了机体的全身性不可控性炎症反应。符合逻辑的想法：

通过阻断炎症反应治疗脓毒提出抗炎策略的动物试验临床试验interventionNumberofstudysNumberofpatientsDeathrate(%)PvalueControlExprimentalHigh-dosesteroids≥913003539<0.05Anti-bradykinin27553639anti-PAF28705045Anti-PC(ibuprofen)35084038L-1-ra318983531Anti-TNFmAb841393635TNFsolublereceptorP75-SR11413045<0.05P55-SRphaseⅡ/Ⅲ14443934P55-SRphseⅢ113402827NOsynthaseinhibitor210595056GlauseMP.PathophysiologicbasisofsepsisconsiderationforfuturestrategiesofinterventioncritcareMed200028;s4-8抗炎治疗的相关研究针对单一途径或单一细胞因子的药物治疗大多归于失败脓毒症表型的复杂性整体、器官、细胞、分子多层次分析7脓毒症：我们做了什么？2002年巴塞罗那宣言2004年2008年2012年2012年9月

世界脓毒日脓毒症治疗指南脓毒症定义SIRS符合≥2项指标:T>38或<36P>90次/minR>20次/minPaCO2<32mmHg或机械通气WBC>12×109/L或<4×109/L,或不成熟白细胞>0.01SepsisSEVERESEPSISSepsis1器官功能障碍（器官灌注不足:血乳酸水平增加、少尿、外周循环障碍、意识状态急性改变）SEPTICSHOCK适当的液体复苏仍存在低血压SBP<90mmHg

MAP<70mmHg没有其他诱时:SBP下降>40mmHg或<正常年龄组收缩压>2SDSIRS合并可疑或确定的感染感染、SIRS与脓毒症关系

了解内容10主要内容概论1流行病学2病理生理机制3sepsis对机体的损害4sepsis的诊断511发病率增加的原因人口老龄化新生儿增加有创操作增加生命支持技术提高病原微生物的变迁耐药致病菌增加免疫功能降低了解内容12与其他疾病比较AIDS*ColonBreastCancer§CHF†SevereSepsis‡Cases/100,000IncidenceofSevereSepsisMortalityofSevereSepsisAIDS*SevereSepsis‡AMI†BreastCancer§了解内容13脓毒症感染主要部位熟悉内容14脓毒症常见致病菌G-菌（30%-50%大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷

伯菌、沙门氏菌、变形杆菌等G+菌（25%-30%）

葡萄球菌、链球菌、肠球菌等真菌（1-3%）白色念珠菌、隐球菌、曲霉菌其他寄生虫、厌氧菌、病毒等真菌菌血症死亡率高达50%熟悉内容15主要内容概论1流行病学2病理生理机制3sepsis对机体的损害4sepsis的诊断516脓毒症病理生理机制1炎症失衡及免疫功能紊乱2肠道细菌/内毒素移位及金黄色葡萄球菌外毒素

3缺血再灌注与自由基损伤了解内容174基因多态性5二次打击学说脓毒症病理生理机制了解内容18LPSLBP单个核细胞巨噬细胞中性粒细胞CD14TLR4MD2LPS信号启动介质产生和释放放大信号和传递到其他细胞和组织炎症失衡及免疫功能紊乱分子复合物了解内容19炎症失衡及免疫功能紊乱炎症失衡及免疫功能紊乱20炎症失衡及免疫功能紊乱促炎介质过度产生

感染抗炎介质过度产生

全身反应全身炎症反应综合征（SIRS）代偿性炎症反应综合征（CARS）混合性抗炎反应综合征（MARS）

平衡

机体痊愈细胞调亡

SIRS过度

免疫功能障碍

CARS过度

MODS

SIRS过度

休克

SIRS过度局部促炎介质局部抗炎介质21

肠道细菌与内毒素移位

血培养阳性：有全身性感染表现患者死后尸检，30%找不到感染灶肠道的细菌、毒素检查细菌种类与肠道相一致。肠缺血损伤，肠道细菌移位已被动物实验证实。肠道保护：早期肠内营养可以降低感染发生率。肠内具有大量分布的淋巴细胞

因而它实际还是一个免疫器官。22缺血再灌注与自由基损伤组织缺血缺氧后

无氧代谢

大量氧自由基产生缺血缺氧组织

恢复血供

氧自由基产生

对再灌组织的损伤23

基因多态性

人体对同一菌种感染的不同表现人类基因组学研究发现，遗传学机制的差异性是许多疾病发生、发展的内因和基础基因多态性是决定个体对应激打击的易感性、耐受性、临床表现的多样性、以及对治疗反应差异的主要因素24

基因多态性

存活的全身性感染患者有较高的全身性感染复发率，提示该感染患者对全身性炎症反应可能具有高敏感性。25

基因多态性

TNF-α、IL1及其受体拮抗剂IL10等均存在基因多态性。一项对40例重症感染患者的研究表明，TNF-β2纯合子患者的死亡率显著高于TNF-β2杂合子。提示TNF-β2纯合子是释放高浓度TNF-α和凶险预后的基因标志。26

二次打击学说

第一次打击：

全身性炎症反应所产生的损伤第二次打击：

第一次打击损伤进展再次感染.休克.缺血缺氧.再灌注等均为第二次或第三次打击。再次打击强度不如第一次，但激发的炎症反应往往是致命性的，二次打击学说强调了感染后期处理的重要性27主要内容概论1流行病学2病理生理机制3sepsis对机体的损害4sepsis的诊断528

一般损害

炎症反应

内皮细胞损害

血管通透性增加

血容量丧失

组织、细胞水肿不同部位的组织细胞水肿产生不同的后果29

肺功能：早期：过度通气——呼吸性碱中毒休克持续：急性呼吸衰伴有以下病理形态改变的——休克肺

肺水肿、肺充血、肺出血、

肺不张、透明膜形成等特征性临床表现：进行性低氧血症呼吸困难ARDSARDS急救医学中发病率死亡率都很高的一种并发症，呼吸窘迫、低氧血症、发绀、肺水肿和肺顺应性降低为特征的急性呼吸衰竭。30

毛细淋巴管

休克肺：扩张的血管旁毛细淋巴管上图：正常肺组织下图：休克肺合并肺水肿31肾功能变化

——

休克肾（急性肾功能衰竭）发生率仅次于肺和肝，对MODS的预后起关键作用表现：少尿或无尿，高钾血症，代酸，氮质血症，也有非少尿机制：1血容量急剧下降交感兴奋血液重新分配肾灌注减少GFR功能性肾衰2持续缺血缺氧毒素释放炎症介质产生肾小管坏死（ATN）器质性肾衰32休克肾：示扩张的肾小管、间质水肿

内毒素性休克肾上图示毛细血管中微血栓（结缔组织染色）下图示巨核细胞巨核细胞微血栓了解内容33心功能的变化发生率较低，除心源性休克，晚期发生机制：1缺血缺氧2水、电解质、酸碱平衡紊乱3心肌抑制因子（MDF）4心肌内DIC5细菌内毒素的产生34心功能：心衰心衰心率↑血压↓微血栓冠状血流↓酸中毒（H+）高血钾（K+）MDF交感-肾上腺髓质兴奋心肌缺氧心脏活动增强了解内容35脑功能的变化早期：基本正常晚期：脑功能障碍机制：脑缺血后兴奋性氨基酸谷氨酸释放增加，摄取不足，产生兴奋性神经毒性效应了解内容36消化系统功能障碍

肠源性内毒素血症（enterogenousendotoxemia)Ischemiastasis屏障功能

Endotoxin入血37胃肠道功能的变化胃肠粘膜缺血，应激性溃疡

肝功能的变化发生率较高，以创伤感染者多见，死亡率也较高凝血－纤溶系统功能的变化DIC了解内容38免疫功能的变化1早期：免疫功能增强补体C3a、C5a激活白细胞微血管通透性增加产生一系列血管活性物质2细胞因子过度表达，抗炎介质释放，免疫功能抑制中性粒细胞单核巨噬细胞B细胞特异性免疫功能降低吞噬、杀菌功能下降分泌抗体减少感染扩散菌血症败血症了解内容39

高代谢

sepsis代谢的两个基本特点

1.超过机体实际需要的高代谢率，即使在静息下亦不下降2.代谢途径异常、糖利用障碍、分解蛋白质产能，营养底物利用差，自身消耗功能。因此被称作为“自噬性代谢”。40可能机制：1.毒性物质（内毒素、酸中毒）→线粒体呼吸酶功能下降2.线粒体合成ATP的辅因子-底物减少(丙酮酸、腺苷等）3.氧自由基堆积→线粒体膜磷脂受脂质过氧化破坏4.线粒体DNA受自由基等毒物持续破坏5.线粒体内膜跨膜质子梯度异常→氧化、磷酸化脱偶联线粒体功能障碍----细胞病性缺氧41一细胞病性缺氧能量功能体现细胞正常生理活动能量合成/消耗的平衡42一细胞病性缺氧能量代谢失衡——细胞代谢衰竭的核心问题组织血管自主调节功能障碍(病理性血流分布）微循环功能障碍细胞氧代谢障碍43二线粒体功能障碍细胞凋亡细胞色素C凋亡诱导因子激活线粒体膜损伤蛋白质、脂质溶酶体破坏44脓毒症SIRS中性粒细胞单核巨噬细胞激活黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤→黄嘌呤黄嘌呤→尿酸活性氧增加氧自由基增加氧化损伤吞噬病原体激活释放大量电子45三氧化应激损伤氧化损伤脂质过氧化损伤靶器官损伤蛋白质损伤线粒体损伤46脂质过氧化损伤（LPO)细胞膜Na+-Ca2+-ATP酶活性↓Na+→细胞内→细胞水肿.破裂线粒体损伤Ca2+→细胞内→细胞内钙超载细胞内Ca2+↑↑释放Ca2+钙依赖性磷脂酶钙依赖性蛋白酶钙依赖性核酸内切酶心肌细胞通透性↑细胞骨架降解DNA水解心肌收缩力↓，心衰活性氧47蛋白质损伤氧自由基→蛋白质多肽链上氨基酸残基发生氧化→蛋白质肽链断裂→蛋白质失活脂质过氧化物→蛋白质→核酸交联→蛋白质变性活性氧→酶活性中心→酶变性→酶活性下降、失活48线粒体损伤线粒体膜氧自由基功能蛋白质、线粒体复合体、生物酶受损氧分子供给↓线粒体电子漏出↑超氧自由基生成↑恶性循环49靶器官损伤胃肠道

心脏肺脏肾脏肝脏氧化应激脓毒症硫代巴比妥酸反应物（TBARS）——氧化损伤的重要指标50细胞凋亡炎症反应

组织缺氧

再灌注损伤

线粒体功能障碍

细胞凋亡、器官功能障碍

器官衰竭51

消耗性凝血病（DIC）

TNF-α、IL-1β活化凝血因子，抑制纤溶炎症导致血管内皮损伤，激活凝血系统激活的凝血因子、纤维蛋白在微血管床内淤积，阻碍微循环功能凝血因子的大量消耗导致患者表现为严重的出血倾向DIC52主要内容概论1流行病学2病理生理机制3sepsis对机体的损害4sepsis的诊断553脓毒症诊断标准一般指征炎症反应指标

血流动力学指标

组织灌注指标

器官功能障碍指标脓毒症①发热②心率＞90次/分③呼吸＞30

次/分④意识状态改变⑤明显水肿⑥高糖血症①白细胞增多②C反应蛋白＞正常值2个标准差③降钙素原＞正常值2个标准差①低血压②混合静脉血氧饱和度＞70%③心排出指数＞3.5L/（min·m2）①低氧血症②少尿，肌酐增加③凝血异常④血小板减少⑤腹胀⑥高胆红素血症①高乳酸血症（乳酸＞3mmol/L）②毛细血管再充盈时间延长＞2秒或皮肤出现花斑54sepsis分级诊断标准--PIRO系统P患者患病前基础状况

年龄.性别.文化.宗教.治疗反应.sepsis的易感性。I感染部位.性质.程度.微生物种类.

毒素.药物敏感性。R机体反应严重程度。O器官损伤情况。55

脓毒性休克

休克的分类：分布性休克12345septicshock发病机制病理生理特征septicshock的诊断Septicshock的集束化治疗56基础疾病、病因诊断对休克分类低容量性心源性感染性过敏性神经性梗阻性中毒性内分泌性57按血流动力学主要影响因素低血容量性分布性心源性梗阻性58

分布性休克

最常见为感染性休克

此外有中毒性.神经源性.内分泌性.过敏性主要特点:无液体的直接丢失

容量不足是血管内液体的分布改变所致59

脓毒症性休克septicshock

septicshock是分布性休克中最常见的一种感染是septicshock的始动因子shock是机体对感染所产生的反应是自身损害的过程60分类分型

暖休克

高排低阻型

冷休克

低排高阻型

脓毒性休克掌握内容61脓毒性休克病原微生物、内毒素、外毒素内皮细胞肥大细胞中性粒细胞单核巨噬细胞血管活性物质细胞因子毛细血管通透性增加血浆外渗血管扩张心肌细胞受损心泵功能障碍血容量↓血管床容量↑脓毒性休克脓毒性休克病理生理机制了解内容62

病理生理特征

体循环阻力降低心输出量增加组织灌注不足和组织缺氧63

septicshock的诊断--临床诊断

1.明确的感染灶

2.全身性炎症反应征

3.低血压SBp<90mmHg，较原基础下降40mmHg，液体复苏20-40ml/kg后血压仍无反应，靠升压药维持。4.低灌注表现5.血培养可有致病菌生长。64septicshock诊断--血流动力学诊断体循环阻力下降。心输出量正常或增高肺A高压。65septicshock诊断--病原学诊断病原学诊断是septicshock确诊的关键病史、体征、实验室检查对感染部位明确经验性病原菌分析极为重要中枢神经系统、肺、腹部、泌尿系统、皮肤软组织感染、菌血症是septicshock的常见原因。66经验性病原菌分析重症肺炎

不动杆菌、金葡萄球菌、

肠杆菌、嗜肺军团菌中枢神经系统

肺炎链球菌

脑膜炎双球菌颅脑外伤手术后颅内感染

金葡菌、肠杆菌科、铜绿假单胞菌腹腔感染

大肠埃希氏菌

肠球菌皮肤软组织感染

金葡菌

链球菌静脉吸毒者

铜绿假单胞G-菌感染。67septicshock---监测68监测----血流动力学监测1心电图（ECG）

显示瞬时心率、心律、心肌缺血2直接动脉测压

迅速反映BP变化3中心静脉压（CVP：Centralvenouspressure）

指导补液治疗了解内容69监测----血流动力学监测4肺动脉楔压（PCWP-Pulmonarycapillarywedgepressure）反映左心室前负荷正常值6-15mmHg

5心排出量（CO-cardiacoutput）

心脏指数（CI-cardiacindex）

反映心脏功能正常值：CO4-6L/minCI2.5-3.5L/min.M2了解内容707混合静脉血氧饱和度

正常值75%反映组织灌流和氧合

8动脉血乳酸测定

估计休克的严重程度及预后正常值1-1.5mmol/L

持续升高，示病情严重，预后不佳9胃粘膜pH监测

反映组织灌注监测----血流动力学监测71Swan-Ganz导管了解内容72CentralvenouscatheterThermodilutionfemoralarterialcatheter（PICCO）了解内容73

动脉血气分析

反映肺功能和酸碱平衡

pH7.35-7.45mmHgPaO280-100mmHg

PaCO235-45mmHgBE±3mmol/dl

血乳酸74集束化治疗策略(BundleStrategy)

脓毒症复苏集束化策略(SepsisResuscitationBundle)脓毒症治疗集束化策略(SepsisManagementBundle)

6h内完成：血乳酸测定血培养早期广谱抗菌药物EGDT24h内完成：小剂量激素APCTGC限制气道平台压“黄金6小时”“白银24小时”75（二）治疗

早期目标指导治疗1

感染的控制2

糖皮质激素治疗3

对症治疗5

低潮气量通气4掌握内容76（二）治疗

脏器功能保护7

免疫调理治疗8

强化胰岛素治疗6

中医中药治疗10

改善微循环9掌握内容77液体复苏使CVP达到8～12mmHg，但SvO2＜65%或ScvO2＜70%，Hb﹤70g/L，应输注红细胞使血细胞比容＞30%，Hb升至70～90g/L早期目标治疗血小板＜5×109/L时，即给血小板悬液1~2Ｕ治疗血小板在(5-30)×109/L有明显出血倾向时应考虑输注血小板液体复苏掌握内容78

2控制感染

早期经验