隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗

隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗挑战隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统真菌感染中最为常见病因7％－10％艾滋病患者患此病隐球菌性脑膜炎病死率居高不下（10％－44％），对于免疫功能低下患者尤其如此新生隐球菌的毒力因子荚膜黑素磷脂酶37°C下生长良好………EncapsulationandbuddingareuniquemorphologicalcharacteristicsthatcanbeusedtoidentifytheyeastCyptococcusneoformans,acausativeagentofmeningitis.Fig.19.7CrytococcusneoformansfrominfectedspinalFluidstainednegativelywithIndiaink.隐球菌病病原菌：新生隐球菌易感因素：HIV，淋巴瘤，激素治疗，器官移植，原发性CD4淋巴细胞减少感染途经：吸入，皮肤，胃肠道？易感器官：脑，肺，皮肤，骨和关节预后：未治疗的脑膜炎死亡率为100％分布：世界范围

新生隐球菌致病机理中

几个关键问题新生隐球菌是如何穿过血脑屏障后进入中枢神经系统的？为什么新生隐球菌易于感染中枢神经系统新生隐球菌进入机体的途径是否只有吸入肺部后入血一个？初部结论新生隐球菌入血后到达血脑屏障，通过相关细胞因子如IL－6和VEGF等作用引起脑微血管内皮细胞的凋亡，紧密连接开放，细胞间隙增大，并可能使血脑屏障完整性被破坏，穿越血脑屏障，感染宿主组织。隐球菌脑膜炎的发病机制主要有：★新生隐球菌的跨膜作用★新生隐球菌穿越脑微血管内皮细胞紧密连接★脑微血管内皮细胞凋亡★其它相关导致的通透性的增加初部结论皮肤可能是隐球菌侵入机体的一个“通道”新生隐球菌与角质形成细胞黏附后，可以诱导细胞表面蛋白洛氨酸残基磷酸化，启动TPK信号途经，抑制信号途径的传导可以明显降低隐球菌对细胞的透过率细胞表面蛋白洛氨酸残基磷酸化是与隐球菌通过并侵袭角质形成细胞相关的信号

Thepresenceoffocalneurologicabnormalitiesurgentdiagnosticimaging,CTorMRIThoughthesetechniquesarelimitedindiagnosingencephalitis,theyareessentialinrulingoutotherCNSprocessAgeTimeandplaceProgressionanddiseasecourseImmunestatus

Physicalexamination

FocalneurologicalabnormalityLumbarpunctureCryptococcalmeningoencephalitisTuberculosisCNSnocardiosisCerebralToxoplasmosis

PracticeGuidelineforthe

ManagementofCryptococcalDiseaseClinInfectDis,2000,30:710-718HIV阴性患者

隐球菌性脑膜炎的治疗AmB,0.7-1mg/kg/dplusflucytosine,100mg/kg/dfor2W,thenfluconazol,400mg/dforminimum10wAmB,0.7-1mg/kg/dplusflucytosine,100mg/kg/dfor6-10wAmB,0.7-1mg/kg/dfor6-10wLipidformulationofAmB,3-6mg/kg/dfor6-10wAmB在AmB出现之前，隐球菌性脑膜炎被认为是不治之症上世纪50年代后期AmB面世并成为隐球菌性脑膜炎首选药物，其治疗成功率达60％然而严重肾毒性、电解质紊乱和输液相关不良反应限制了该药的成功应用研究之一AmB（0.4mg/kg/d)vs.AmB（0.3mg/kg/d)联合5-FC的疗效比较27名患者接受单独AmB治疗10周

24名患者接受AmB联合5-FC治疗6周结果显示联合治疗更有效：治愈/改善率高（66％vs41%)

复发率低（5％vs18%)脑脊液阴转更快肾毒性更低－Bennettetal.NEnglJMed.1979.301:126研究之二AmB（0.3mg/kg/d)联合5-FC治疗4周与治疗6周91名患者符合入选标准。随机接受4或6周治疗结果：6周治疗效果更好治愈/改善率高（85％vs75%)

复发率低（16％vs27%)

－Dismukesetal.NEnglJMed.1987.317:334AIDS患者

隐球菌性脑膜炎的治疗诱导治疗AmB联合5-FC2周巩固治疗可使用大剂量氟康唑（肝肾功能正常者400mg/d)维持治疗治疗满8周后，继续使用氟康唑（200mg/d)以长期抑制

之一：大规模随机化试验AmB（0.4－0.5mg/kg/d)vs氟康唑（400mg/d)治疗10周AmB效果更好：成功率（40％vs34%)及总死亡率（14％vs18%)无差异氟康唑治疗患者第2周死亡率更高（15％vs8%)

AmB治疗患者CSF阴转更快

－Saagetal.NEnglJMed.1992.326:83

之二：随机双盲试验AmB（0.7mg/kg/d)联合（或无）5-FC(100mg/kg.d)治疗2周，继以氟康唑（400mg/d)或一曲康唑胶囊（400mg/d)治疗8周381名患者接受AmB（0.7mg/kg/d)，联合5-FC(100mg/kg.d)（202人）或安慰剂（179人）治疗2周联合5-FC者第2周死亡率5.5%联合氟康唑者第10周死亡率3.9%（无差异），

CSF阴转更快

－VanderHorstetal.NEnglJMed.1997.337:15

AIDS患者维持治疗研究AmB（1.0mg/kg/d)vs氟康唑（200mg/d)治疗12月复发率19%vs.2%AmB治疗患者严重药物相关不良事件更常发生

－Powderlyetal.NEnglJMed.1992.326:793氟康唑（200mg/d)vs一曲康唑（200mg/d)治疗12月复发率4%vs.23%

－Saagetal.ClinInfectDis.1999.28:297氟康唑能否作为一线药物？南非一项研究中，27名隐球菌性脑膜炎患者接受

氟康唑作为一线药物治疗三分之二患者出现临床复发，伴培养阳性大部分分离菌株对氟康唑敏感性下降复发后尽管予AmB治疗，死亡率仍高对非AIDS患者的回顾性研究306名非HIV感染的隐球菌病患者，其中157名有CNS疾病，98％（154/157)患者接受抗真菌药物治疗81％（127例）隐脑治疗有效，16％（26例）治疗失败，3％（4例）无法评估90％患者接受的初始治疗方案中有AmBAmB治疗的中位时间为27天，约三分之二患者同时接受中位时间为31天的5-FC治疗AmB累计总量约800mg,5-FC每日剂量约100mg/kg仅少数患者接受400mg-800mg氟康唑作为初始治疗三分之二的患者在接受AmB治疗成功后接受氟康唑续贯治疗这些患者氟康唑中位剂量为400mg，中位治疗时间为10周其他初始治疗人数较少，不足以评价疗效AmB脂质制剂AmB脂质体与AmB同样有效毒性较AmB低,特别适用于传统AmB制剂治疗后出现严重输液相关性毒性或肾衰患者CSF培养转阴时间较接受传统制剂患者显著提早

－Leendersetal.AIDS.1997.11:1463－Hamilletal.39thICAAC.1999.Abstract116联合治疗隐球菌性脑膜炎联合抗真菌初始治疗的随机对照试验64名患者入选（每周2-3名）分4组；最初2周

单用AmB（0.7mg/kg/d)AmB＋5-FC(100mg/kg/d)AmB＋氟康唑(400mg/d)AmB＋5-FC+氟康唑再予氟康唑(400mg/d)治疗8周氟康唑(200mg/d)维持

－Brouweretal.Lancet.2004.363:1764

结果所有方案耐受性均好，最初2周无停药者总病死率

2周－14％

10周－22％作用最快的杀菌方案

AmB+5-FC推荐的诱导治疗方案AmB+5-FC其他抗真菌药：伏立康唑18例为AIDS