中药抑制肿瘤血管生成抑制因子-1抑制血管生成的研究进展

中药抑制肿瘤血管生成抑制因子-1抑制血管生成的研究进展

肿瘤的生长、浸泡和转移过程与血管生成密切相关。血管是肿瘤生存的温床，提供生长所需的营养和转移方法。因而抑制肿瘤血管新生,切断其营养提供及转移途径,可一定程度限制肿瘤生长、转移。血管内皮细胞的增殖、侵袭、迁移和分化是新生血管形成过程中的关键环节,受到血管内皮生长因子(VEGF)的调控。因此,直接抑制血管内皮细胞的增殖、侵袭、迁移和分化,是抗血管生成最有效的靶点。传统中医理论认为,肿瘤系由正气不足、外邪侵袭致体内痰饮、血瘀等多种病理产物搏结而成,属中医“癥积”、“岩”的范畴。近年临床实践中发现中医药治疗肿瘤发挥着重要的作用,并且不断地研究出新的中药单体或复方制剂。本文就近年来中药通过影响肿瘤血管生成抑制因子,从而抑制肿瘤血管生成的研究进展作一综述。1中药单体1.1赤软骨血管生成抑制因子-1dca1f-1的生物学活性自20世纪70年代起,已从多种动物软骨中发现有抑制新生血管生长的活性因子,其中绝大部分来自于鲨鱼软骨。赤魟与鲨鱼同属软骨鱼类,且软骨资源总量及软骨含量远高于鲨鱼。研究表明,赤魟软骨成分中含有抑制血管生成、抗肿瘤的活性物质。余新威等首次从赤魟软骨中分离纯化获得了一种新的高纯度活性蛋白———赤魟软骨血管生成抑制因子-1(DCAIF-1),并通过胶原酶模型、CAM模型验证其生物学活性,结果表明,DCAIF-1对胶原酶具有一定的抑制活性(抑制率为36.3%),且对CAM血管生成的抑制活性具有一定的剂量依赖关系。由于肿瘤细胞转移过程中,需要分泌胶原酶来降解血管的基底膜,从而促使血管内皮细胞的增殖与迁移,是形成新生血管的必要条件。结果表明,DCAIF-1通过抑制胶原酶活性就能有效地阻止血管内皮细胞的增殖和迁移,阻止已着床的瘤细胞建立新生血管网络,从而抑制肿瘤细胞的增殖与迁移。苏伟明等从赤魟组织中分离出另一种物质—福安肽(FAT),发现FAT无论腹腔注射还是灌胃都显著性抑制小鼠移植性肝癌的生长,且对小鼠体重增长无明显影响。免疫组化检测结果显示,FAT明显下调小鼠肝癌组织血管内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞因子(bFGF)和血小板衍生生长因子的表达。1.2对肿瘤细胞血管形成因子的作用人参皂苷Rg3是存在于人参中的四环三萜皂苷。体外实验表明,人参皂苷Rg3对多种肿瘤细胞及其表达的碱性成纤维细胞因子都具有抑制作用。耿怀成等发现来自肺癌细胞的条件培养液(CM)能刺激内皮细胞呈管状结构生长,用人参皂苷Rg3处理肺癌细胞后的CM对管状结构生长的刺激作用减弱。这一结果可能是因Rg3下调了肿瘤细胞血管形成因子的表达,CM中血管形成因子含量减少所致。辛颖等发现在B16黑色素瘤自发肺转移和人工肺转移实验中,Rg3组C57BL/6N小鼠肺部转移结节数显著性减少,且Rg3组肿瘤周围的血管数也明显减少;Rg3作用后的B16黑色素瘤细胞侵袭人工基底膜能力明显下降。结果表明Rg3可明显抑制B16黑色素瘤肺转移,该作用可能与Rg3抑制肿瘤新生血管形成以及降低B16黑色素瘤细胞的侵袭能力有关。王强等观察人参皂苷Rh2对小鼠移植瘤生长及其对细胞间连接黏附分子(JAM)在癌组织表达的影响,研究发现人参皂苷Rh2通过下调JAM在肿瘤细胞的表达,从而影响JAM-1、JAM-2介导的血管和淋巴管生成,进而抑制肿瘤组织血管及淋巴管生成。1.3蜂毒素对裸鼠体内保肝作用的影响蜂毒素是由26个氨基酸组成的一种小分子多肽类生物毒素。近年研究表明,蜂毒素可以通过不同机制对多种肿瘤细胞产生强烈的杀伤作用,是一个具有应用前景的抗肿瘤天然药物。宋长城等研究了蜂毒素在裸小鼠体内的抗肝癌作用及其对肿瘤血管生成的影响,通过建立人肝癌BEL-7402细胞裸鼠皮下移植瘤模型,随机分为5组进行实验:生理盐水对照组(10ml/kg)、阳性对照组(沙利度胺,200mgkg)、蜂毒素低剂量组(40μg/kg)、蜂毒素中剂量组(60μg/kg)和蜂毒素高剂量组(80μg/kg),结果表明蜂毒素能够明显抑制人肝癌BEL-7402细胞裸鼠移植瘤的生长,通过降低核转录因子NF-κB活性,进而抑制VEGF和bFGF等促血管生成因子的表达,这可能是蜂毒素抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用机制之一。1.4其他分离部位对vegf表达的影响蒲葵子为棕榈科植物蒲葵的种子,性平、味淡、甘涩,具有抗癌的功效。临床上应用蒲葵子及其复方制剂治疗食管癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、白血病、鼻咽癌等。王慧等采用MTT法检测蒲葵子醇提物各分离部位对肿瘤细胞株增殖的影响,ELISA法检测其对肿瘤细胞VEGF水平的影响;以活性部位作用于VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞株(HU-VEC),RT-PCR和Western-blotting方法分析内皮细胞Flk-1mRNA和蛋白的表达变化。结果表明蒲葵子醇提物乙酸乙酯分离部位有较好的抗肿瘤作用,是抗肿瘤作用的主要活性部位,其作用机制可能通过降低肿瘤细胞分泌VEGF,抑制血管内皮细胞表达VEGF受体Flk-1mRNA和蛋白,从而干预VEGF信号传导通路而实现。1.5radi细胞抑制细胞血管生成姜黄素作为传统的活血化瘀药,在防治肿瘤等方面有明显作用。丁志山等采用鸡胚绒毛尿囊膜模型观察姜黄素对血管生成的影响,结果表明姜黄素能明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜内的血管生成。崔国惠等探讨了姜黄素和肿瘤坏死因子α(TNF-α),对淋巴瘤细胞系Raji细胞VEGF的表达、合成分泌以及对基质胶中ECV304(人类脐静脉内皮细胞起源的细胞系)细胞血管生成的影响。结果表明TNF-α促进Raji细胞VEGF的表达,诱导细胞基质胶中血管生成;而姜黄素则抑制Raji细胞VEGF的表达和血管生成,进一步证实姜黄素可通过抑制血管生成而发挥其抗肿瘤作用。1.6其他此外,羟基红花黄色素A、红素、小檗碱等经研究证实能够抑制肿瘤血管生成。2中药复方制剂2.1响应分析研究小柴胡汤出自《伤寒论》,由柴胡、黄芩、人参、半夏、甘草、大枣、生姜7味药组成。张丰华等将小柴胡汤对S180荷瘤小鼠肿瘤血管生成的影响进行了研究。小柴胡汤按原方比例配制,即柴胡、黄芩、人参、半夏、甘草、大枣、生姜为8∶3∶3∶4∶3∶3∶12(枚)。实验结果显示小柴胡汤具有良好的抑瘤作用,尤其是中、小剂量效果更好(P<0.05),大剂量量效关系上呈现负相关趋势。与模型组比较,小柴胡汤小剂量组微血管密度(MVD)明显下降(P<0.05),而且小柴胡汤不同剂量都有明显抑制VEGF作用(P<0.05),尤以小剂量组效果最好。2.2对裸鼠移植瘤的影响天龙合剂的药物组成为:天龙4g,冬凌草30g,菝葜30g,藤梨根30g,人参30g,黄芪30g,茯苓20g,生薏苡仁30g,山楂15g,莪术15g,八月札30g等。韩燕等观察天龙合剂对裸鼠移植瘤生长及肿瘤血管生成的影响。结果表明与对照组及天龙组相比,联合组的移植瘤体积、瘤重均明显下降,MVD、VEGFmRNA表达减弱(P<0.05)。天龙合剂通过适当降低MVD、VEGFmRNA表达水平,在一定程度上起到抗癌细胞生长及其血管生成作用。2.3槐耳清膏对k-ras基因突变的抑制作用槐耳颗粒主要活性成分是一种多糖蛋白(PS-T),具有较好的免疫增强调节作用,可诱导人体产生IFN-α、γ,抑制及识别肿瘤细胞,促使T淋巴细胞分裂、繁殖、成熟、分化,调整抑制性与辅助性T细胞的比例,产生某些细胞因子,是一种极佳的免疫调节剂。槐耳颗粒广泛应用于各种肿瘤的治疗。张芷旋等发现槐耳清膏对人大细胞肺癌细胞L9981细胞株不仅具有抑制高转移潜能的增殖作用,且能抑制其体外侵袭力。其机制可能是通过上调该细胞株中基质金属蛋白酶抑制剂-1、内皮抑素、基质金属蛋白酶-2、E-钙黏附素、β-连环素mRNA表达水平,下调细胞黏附分子CD44V6和VEGFmRNA表达水平,即通过调控血管生成相关基因mRNA的表达而减弱肿瘤细胞的侵袭力,起到抑制肿瘤的作用。赵建军等观察槐耳颗粒对肝癌术后复发的影响,认为槐耳颗粒可能通过下调原发性肝癌患者VEGF表达,从而降低肝癌复发转移的可能。2.4其他组合此外,扶正抗癌汤、乌三颗粒、鳖单煎丸、肺一丸等中药复方制剂