BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值

BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值1整理pptCONTENTSBRCA流行病学数据1BRCA检测意义2BRCA数据及技术解读3总结及展望42整理ppt01BRCA流行病学数据PARTONE3整理pptBRCA1Mikietal,Science,

1994Chr17BRCA1:17q2124个外显子（22个编码区）蛋白产物：1863个氨基酸构成第11号外显子负责近60%编码区。BRCA1基因BRCA2Woosteretal,Nature,1995Chr13BRCA2:13q12-1327个外显子（26个编码区）蛋白产物：3418个氨基酸构成第10、11号外显子负责仅60%编码区4整理ppt抑癌基因参与DNA同源重组和损伤修复，维持基因组稳定性调控细胞周期突变导致抑癌功能丧失或减弱突变结果主要造成蛋白截短，介导同源重组功能丧失，损伤修复能力下降，累积基因组不稳定性，诱发肿瘤。CancerSci2004;95:866–871StablegenomeUnstablegenomeYesNoBRCA1/2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因5整理ppt1177例MDAnderson癌症中心1997-2013基因咨询人群回顾性分析993例除外184例重复癌BRCA1突变587例BRCA2突变406例乳腺癌345例卵巢癌178例乳腺癌246例卵巢癌87例其他64例其他73例皮肤癌/黑色素瘤结直肠癌白血病甲状腺癌胰腺癌子宫癌脑和CNS恶性肿瘤霍奇金淋巴瘤结直肠癌皮肤癌/黑色素瘤甲状腺癌胰腺癌脑和CNS恶性肿瘤非霍奇金淋巴瘤口腔癌前列腺癌宫颈癌胃癌肺癌口腔癌食管癌骨髓瘤胃癌胰腺癌前列腺癌宫颈癌肺癌胃癌白血病子宫癌JacquelineMerscheetal.Cancer2014BRCA突变的流行病学1177例样本的回顾性研究：多种恶性肿瘤中均存在6整理ppt国际BRCA基因调查协作组（CIMBA）联合国际55个研究中心，迄今最大规模流行病学调查1937-2011年发现的31481例BRCA1/2突变携带女性BRCA1突变携带者19581例BRCA2突变携带者11900例乳腺癌、卵巢癌发病比例超过60%，这一比例与大量研究揭示的累积风险相一致超过60%的BRCA1/2胚系突变携带者

罹患乳腺癌和卵巢癌JAMA.2015;313:1347-1361.7整理ppt患者来源新加坡，大部分是华裔359例1992-1996/2002-2006/2001-2016具有乳腺癌和/卵巢癌/早发乳腺癌史12.5%87.5%EdwardS.Y.Wongetal.PLOSONE2015具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早发乳腺癌的患者BRCA的突变频率：12.5%亚裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突变率8整理pptJuanZhangetal.SpringerScience2016人群类型中国人群（5931）例乳腺癌患者BRCA1/2突变携带率1.中国人群乳腺癌中BRCA突变携带率3.9%；2.有家族史的突变率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50岁以下发（>20%）；3.没有家族史的早发乳腺癌（<40岁发病）的突变率5.2%；9整理pptAnnalsofOncology26:523–528,2015

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三阴性乳腺癌BRCA的突变率总体来讲是9.1%，其中主要是BRCA1的突变，而50岁前发病的BRCA1突变率均>10%（BRCA2的情况本文未提供）；有家族史的BRCA1突变人群发病年龄，小于30岁占33.3%，小于40岁占34.4%。三阴性乳腺癌BRCA的突变率10整理ppt卵巢癌患者BRCA1/2突变携带率文献BRCA突变比例NWalshetal23%82/360Alsopetal14.10%141/1001Heoetal23.50%70/298卵巢癌患者携带BRCA突变比例占14.1-23.5%WalshTetal,PNAS,November1,2011AlsopKetal，JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2012HeoEJetal，JMenopausalMed201311整理ppt据报道，胚系细胞BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为14.1%（141/1001）在各种病理类型中，BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高16.6%KathrynAlsopetal.JClinOncol2012非粘液性卵巢癌病理类型BRCA1/2基因突变比例卵巢浆液性癌16.6%（118/709）其中高级别浆液性卵巢癌22.6%（98/433）卵巢透明细胞癌6.3%（4/63）卵巢子宫内膜样癌8.4%（10/119）其它8.2%（9/110）卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤85%-90%，其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的75%BRCA1/2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异12整理ppt胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突变根据已有文献报道，胰腺癌中的BRCA突变发生率

—散发性胰腺癌：5.5-21.6%—遗传性胰腺癌：4.9%-26%GuopeiLuo,YuLuetal.Taylor&FrancisGroup胰腺癌中的BRCA突变BRCA2突变被认为与胰腺癌发病关系更为密切—BRCA2突变携带者罹患胰腺癌的风险较标准人群可增加2.13-21.7倍

—BRCA1突变携带者罹患胰腺癌的风险增加0-4.11倍13整理pptColinC.Pritchard,etal.NEnglJMed2016基因基因突变携带率占总基因突变比例BRCA10.9%（6/692）7%BRCA25.3%（67/692）44%

BRCA2突变最为常见692例转移性前列腺癌的生殖细胞DNA多重序列分析前列腺癌中的BRCA突变14整理ppt

此项研究主要对象是54位被诊断为恶性，三阴性浸润性乳腺癌，且确诊年龄小于/等于40岁的女性患者。这些患者均没有或有极少的乳腺癌或卵巢癌家族病史，均不符合指南要求的因家族病史需要进行基因测序的范围。突变人群占20%BRCA突变者占比20%MCCancer2009,9:86doi:10.1186/1471-2407-9-86

Received:11June2008三阴性乳腺癌，无论是否有家族史，BRCA检测均有意义15整理ppt02BRCA检测意义PARTTWO16整理pptBRCA1/2突变检测的临床意义复发风险预后指标用药指导：1.化疗：铂类、蒽环2.PARP抑制剂手术方式（乳腺癌）筛查指导预防性手术预防性用药治疗指导预防指导预后评估17整理ppt预防指导18整理pptBRCA突变与癌症发生的关系19整理ppt肿瘤类型基因突变例数预期发病例数SIR95%置信区间P女性乳腺癌BRCA13459.34936.90233.110-41.009<0.001BRCA22468.88527.68824.336-31.373<0.001卵巢癌BRCA11781.28139.115119.427-161.122<0.001BRCA2871.161474.92660.011-92.422<0.001胰腺癌BRCA2190.87421.74513.096-33.96<0.001BRCA140.8464.731.273-12.110.024皮肤癌/黑色素瘤BRCA192.7173.3121.511-6.2880.004前列腺癌BRCA271.4324.891.959-10.0750.002JacquelineMerscheetal.Cancer2014BRCA突变与多种恶性肿瘤的发病风险有关BRCA突变情况对不同类型肿瘤发病的影响（n=1072）注：1、仅列举存在统计学意义的癌种2、SIR：标准化发病率比20整理ppt乳腺癌中的BRCA突变女性乳腺癌患者中BRCA突变的流行病学BRCA1突变携带者19581人BRCA2突变携带者11900人寻找乳腺癌突变簇及卵巢癌突变簇分析BRCA基因突变类型及功能分析BRCA基因功能性结构域估测发病率BRCA1突变携带者至70岁是乳腺癌累积发病风险为59%当存在特殊突变类型如非同义突变及与德系犹太人相关的始祖突变是，BRCA1突变携带者至70岁的乳腺癌累积发病风险增加至69%（95%CI，56-83%），相对发病风险增加1.4倍JAMA.2015;313(13):1347-136121整理ppt至70岁，乳腺癌的患癌风险BRCA137.9%BRCA236.5%普通群体：3.6%1备注：1、BeijingMunicipalPeople’sGovernment(2013)Beijingmunicipalhealthandpopulationhealthreport.LuYaoetal，BreastCancerResTreat2016中国健康人群携带BRCA1/2突变罹患乳腺癌的风险22整理ppt遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组临床综合征，突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加

BRCA1/2突变携带者乳腺癌及卵巢癌的累及发病率LynnC.Hartmann，etal.NEnglJMed,2016537名携带BRCA1或BRCA2的健康人群BRCA1——至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为67%，卵巢癌为45%BRCA2——至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为66%，卵巢癌为12%遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）与BRCA突变23整理ppt可能携带BRCA1/2突变的易感人群家族中有已知的BRCA1/2有害突变早发性乳腺癌（<=45岁）乳腺癌（<=50岁，至少2个原发病灶）乳腺癌（任意年龄），且有家族史三阴性乳腺癌(<=60岁）上皮卵巢癌男性乳腺癌1.至少一个近亲患乳腺癌，发病年龄不超过50岁；或2.至少两位近亲患乳腺癌，任意发病年龄；或3.至少一位近亲患上皮卵巢癌；或4.至少两位近亲患胰腺癌，和/或前列腺癌（Gleason分数大于7，任意年龄），或5.一位男性近亲患乳腺癌依据“NCCN临床实践指南：遗传/家族性高风险评估-乳腺癌卵巢癌”的标准：七大高风险人群（癌症患者及其同侧血亲）24整理pptBRCA1/2突变检测家族性、遗传性高风险人群有害突变可疑突变无突变或无害突变个性化筛查策略肿瘤预防策略研究个性化筛查策略肿瘤预防策略标准筛查策略评估检测分类预防BRCA1/2突变检测指导个性化的癌症筛查策略25整理pptPO

输卵管卵巢切除术PM预防性乳房切除术一项对BRCA1/2突变携带者进行预防性手术的研究发现，乳腺癌筛查和预防性手术能够提高BRCA1/2携带者的生存率。InternationalJournalofCancer,2015,136(3):668-677.JournalofClinicalOncology,2010,28(2):222-231.BRCA1BRCA2预防性手术能够提高BRCA1/2携带者的生存率26整理pptNEnglJMed.1999;340(2):77-84.639例高危或中等危险女性，随访14年预防性双侧乳腺切除术有效降低有家族史女性乳腺癌发病率达90%27整理pptNEnglJMed.2002;346(21):1616-22.平均随访3年P=0.003HR=0(95%CI,0-0.36)预防性双侧乳腺切除术有效降低BRCA1/2突变携带者乳腺癌发病率28整理ppt随机、双盲临床试验（1992-1999）评价他莫昔芬对未发病高风险女性浸润性乳腺癌发病率的影响>=60岁;35-59岁,未发病高风险女性浸润性乳腺癌患者N=13388例随机分组安慰剂，5年随访至1999N=6707他莫昔芬20mg/天，5年随访至1999N=6681乳腺癌乳腺癌未发病未发病BRCA1/2胚系突变检测（回顾）JAMA2001,286,2251–2256NSABP-P1乳腺癌预防试验他莫昔芬降低未发病的BRCA2突变携带者的乳腺癌发病率达62%29整理pptBRCA突变与多种恶性肿瘤的发病风险密切相关（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤，等）罹患风险筛查预防性手术预防性用药他莫昔芬降低未发病的BRCA2突变携带者的乳腺癌发病率。BRCA筛查阳性，密切随访，提高早期诊断率，改善疾病预后。预防性手术（PO、PM、BSO、RRSO等）能显著降低BRCA胚系突变携带者乳腺癌的风险并提高生存率。30整理ppt预后评估31整理pptJClinOncol.2010;28:2404–2410同时，乳腺癌发病年龄越年轻，复发风险越大BRCA1/2胚系突变增加对侧乳腺癌复发风险约4倍32整理pptJClinOncol.2010;28:2404–24101996-2008年期间，978个家庭，2020名单侧乳腺癌患者的回顾性多中心研究。A：首发乳腺癌年龄BRCA1突变组低于BRCA2突变组B：对侧乳腺癌复发年龄BRCA1突变组同样显著低于BRCA2突变组，75岁BRCA1突变组对侧乳腺癌累计复发风险为30.4%，BRCA2突变组为20.1%C：单侧与对侧乳腺癌复发时间间隔相同情况下，BRCA1累计风险明显高于BRCA2BRCA1突变组对侧乳腺癌复发风险高于BRCA2组33整理pptFig.1.TheriskofovariancancerfollowingbreastcancerinBRCAmutationcarriers.GynecolOncol.2005;96:222–226.Table1Five-and10-yearrisksofovariancancerafterbreastcancer

AnnualriskaActuarial5-yearcumulativeriskActuarial10-yearcumulativeriskBRCA11.30%4.50%12.70%BRCA20.80%5.30%6.80%a:Calculatedover10years.BRCA乳腺癌患者的卵巢癌风险BRCA1>BRCA234整理pptBRCA胚系突变增加乳腺癌患者对侧乳腺癌复发风险，且BRCA1高于BRCA2。对侧BC继发OC乳腺癌患者继发卵巢癌的10年累积风险BRCA1突变高于BRCA2突变。35整理ppt治疗指导36整理pptBRCA阳性的乳腺癌患者10-20年生存率I期或II期BRCA阳性乳腺癌患者术后0-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降48%；术后10-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降80%。双侧乳房切除显著降低BRCA阳性乳腺癌患者死亡率BMJ2014(Published11February,2014)37整理ppt★保乳治疗相对禁忌症：已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1突变)，保乳后同侧乳房复发风险增加的患者。★保乳治疗前的术前谈话：有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感(如BRCA1、BRCA2或其他基因突变)者，有相对高的同侧乳腺复发或对侧乳腺癌风险。BRCA1突变的乳腺癌患者不适宜做保乳手术38整理ppt由于BRCA1/2涉及DNA修复，携带BRCA有害突变的乳癌病人往往对damagingDNA的抗癌药物更敏感，如顺铂类、蒽环类药物等。BRCA突变乳腺癌对铂类治疗的pCR为47%，BRCA突变TNBC对铂类的pCR为56%，高于野生型的33%。2013ASCOAnnualMeeting吉西他滨+卡铂（GC）BRCA1突变的乳腺癌患者对铂类更敏感

39整理pptJClinOncol2010；28:375-379.BRCA1突变的乳腺癌患者对顺铂更敏感

102名BRCA1阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗，相比其它化疗而言，接受顺铂治疗的BRCA1乳腺癌患者表现出83%的pCRs。40整理ppt相比散发乳腺癌患者，BRCA2突变的患者对一线化疗尤其是蒽环类敏感，表现出明显更高的OR、更长的PFS和OS，BRCA2突变的患者在PFS上也有优势。BRCA2突变的乳腺癌患者对蒽环类更敏感41整理pptPRAP抑制剂在BRCA1/2基因突变的乳腺癌临床试验（NCT00494234）中，发现400mg组明显大于100mg组的客观缓存率，分别为41%：22%，高剂量组中无进展生存期效果更优。此外，也有研究证实奥拉帕尼对于BRCA突变的晚期肺转移的三阴性乳腺癌患者有较好的响应。2014年12月19日，美国FDA通过加速批准通道批准治疗晚期卵巢癌的药物奥拉帕尼（Olaparib）。2015年9月，奥拉帕尼在中国澳门上市。TreviñoLR,ShimasakiN,YangW,etal.Germlinegeneticvariationinanorganicaniontransporterpolypeptideassociatedwithmethotrexatepharmacokineticsandclinicaleffects[J].Journalofclinicaloncology,2009,27(35):5972-5978.PARP抑制剂--奥拉帕尼对BRCA突变的乳腺癌患者有效42整理pptTNTTrial

TNTRefinesPlatinumUseinTNBC

ER-,PgR-/BRCA未突变&HER2-orBRCA1/2突变局部转移或复发的患者排除以下:

辅助紫杉v化疗：≤12months

曾用过铂类治疗

非蒽环类治疗的患者分组分型:BRCA1/2突变患者

基底细胞样型乳腺癌(PAM50andIHC)

同源重组缺陷（HRD）卡铂(C)AUC6q3w,6cycles多西他赛(D)100mg/m2q3w,6cycles多西他赛(D)100mg/m2q3w,6cycles卡铂(C)AUC6q3w,6cyclesOnprogression,crossoverifappropriateOnprogression,crossoverifappropriateTuttetal,SanAntonioBreastCancerSymposium,201443整理pptPFS多西他赛卡铂P**Value胚系BRCA1/2突变4.8ms6.8ms0.03BRCA1/2未突变4.6ms3.1ms客观缓解率（OR）多西他赛卡铂PValue胚系BRCA1/2突变(N=43)33.3%68.0%0.03BRCA1/2未突变(N=273)36.6%28.1%0.16卡铂（C)对比多西他赛（D）用于转移性或局部进展性三阴型或BRCA1/2突变乳腺癌III期随机对照研究TNT研究Tuttetal,SanAntonioBreastCancerSymposium,201444整理pptASCO2014铂类单药治疗转移性三阴性乳腺癌疗效的预测因素BRCA1/2突变的转移性三阴乳腺癌接受铂类化疗显示出更高的客观缓解率，达到54.5%；野生型RR只有19.7%。JClinOncol2015；33.Epub三阴性乳腺癌BRCA1/2突变人群对铂类敏感45整理ppt研究显示BRCA1携带者在新辅助化疗后的疾病病理缓解率达到53.8%；AnnalsofOncology26:523–528,2015

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Publishedonline5December2014三阴性乳腺癌患者中BRCA1携带者和非携带者对新辅助化疗的反应中国女性三阴性乳腺癌BRCA1突变人群治疗指导蒽环类组中457人使用基于蒽环类化疗方案，BRAC突变组pCR高达57.1%，非突变组仅29%紫杉醇卡铂组159人中，94人仅接受紫杉醇弹药化疗，49人接受紫杉醇联合卡铂，16人使用多西紫杉醇联合环磷酰胺。突变组与未突变组没有明显差异46整理pptBRCA突变的TNBC中位无进展生存期有明显的优势，为109天，BRCA野生型和总TNBC的中位无进展生存期为54天。奥拉帕尼在三阴性乳腺癌的多中心开放性II期临床试验奥拉帕尼在BRCA突变的三阴性乳腺癌有更长的PFS47整理ppt肿瘤反应率：总体26.2%，卵巢癌31.1%,乳腺癌12.9%,胰腺癌21.7%,前列腺癌50.0%；>8周的疾病稳定率：总体42%，卵巢癌40%,乳腺癌47%,胰腺癌35%,前列腺癌25%；奥拉帕尼对BRCA胚系突变的晚期癌症有不同程度的疗效奥拉帕尼治疗298名晚期癌症患者的多中心II期临床研究BellaKaufman,RonnieShapira-Frommer,etal.OlaparibMonotherapyinPatientsWithAdvancedCancerandaGermlineBRCA1/2Mutation[J].Journalofclinicaloncology,2015，33:244-250.48整理ppt中位无进展生存期：卵巢癌7个月，乳腺癌3.4个月，胰腺癌4.6个月，前列腺癌7.2个月；中位总生存期：卵巢癌16.6个月，乳腺癌11个月，胰腺癌9.8个月，前列腺癌18.4个月。BellaKaufman,RonnieShapira-Frommer,etal.OlaparibMonotherapyinPatientsWithAdvancedCancerandaGermlineBRCA1/2Mutation[J].Journalofclinicaloncology,2015，33:244-250.BRCA胚系突变晚期癌症经奥拉帕尼治疗后的PFS和OS奥拉帕尼治疗298名晚期癌症患者的多中心II期临床研究49整理ppt化疗方案BRCA状态对BC疗效的影响（现有的临床证据）铂类回顾性研究：BRCA1突变者顺铂组pCR83%（n=12），显著高于蒽环±紫衫组17%（n=76）。前瞻性研究：BRCA1突变者（n=25），顺铂pCR+cCR=72%蒽环类新辅助化疗回顾性研究：pCRBRCA1（n=15）53%；BRCA2（n=5）0%；对照（n=57）14%；mBC回顾性研究：接受蒽环或CMF，与散发组（n=121）比较，BRCA2（n=28）突变者ORR更高(89%vs.50%），中位PFS（11.4mvs6.7m）和OS（19.3mvs13.6m）更好；BRCA1（n=93）看到了升高的ORR（66%）和PFS(7.6m)趋势紫衫类mBC回顾性研究：与对照组相比，HR阴性BRCA1携带者ORR更低(42%vs.20%),但是HR阳性BRCA2携带者对紫衫的反应更好(89%vs.38%)BreastCancerResTreat(2012)135:355–366；TheOncologist2013;18:909–916

（1）BRCA1/2突变与BC化疗效果BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价50整理ppt内分泌方案BRCA状态对BC疗效的影响双侧卵巢切除术提高BC生存获益：降低all-cause死亡率70%(HR0.3,95%CI,0.17–0.52),降低BC相关死亡率65%(HR0.35,95%CI,0.19–0.67)，降低OC相关死亡率90%（HR0.1,95%CI,0.01–0.42)TAMTAM能降低BRCA突变者同侧或对侧乳腺复发率；但是小样本回顾性研究提示BRCA突变相关的早期BC接受TAM治疗的OS低于散发性乳腺癌AI尚无临床证据CancerJ.2011November;17(6):492–499（2）BRCA1/2突变与BC内分泌治疗效果BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价51整理ppt（3）BRCA突变BC接受双侧乳房切除术的长期生存率显著高于单侧乳房切除术BMJ2014;348:g226390例I期或II期乳腺癌患者，BC家族史，携带BRCA突变，1977-2009年确诊，中位随访时间14.3年20年生存率AdjustedHR*双侧乳房切除术（包含先后实施单侧+对侧乳房切除术）（N=181）88%（95%CI83%~93%）0.52（95%CI0.29-0.93，P=0.03）单侧乳房切除术（N=209）66%（95%CI59%~73%）*调整年龄，诊断时间，治疗和其他预后因素后BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价52整理pptBRC