酰基吡唑啉酮席夫碱及其配合物的合成、结构及生物活性

酰基吡唑啉酮席夫碱及其配合物的合成、结构及生物活性

0酰基吡唑啉酮席夫碱及其配合物蔡氏碱性及其配合物质具有抗菌、抗癌、抗癌和肿瘤等生物活性，一直是研究的对象。其中，具有强大基活性的碱性二甲酯配合物质的研究相对活跃，而具有低基活性的酮类二甲酯磺酸的配合物较少。近年来，为了找到高效、低毒的抗菌和抗癌药物，越来越多的蔡氏碱性及其配合物质的合成和应用研究越来越受到重视。其中，含有各种氮环的萘二基丙烯酸酯。与氨基反应形成的席夫碱含有许多氮和o等许多离子原子，可以与不同的金属形成不同的配合物。根据研究，丙烯酸二甲酯及其混合物虽然具有较强的抗菌、抗毒作用，但也成为装配化学、无机化学和生物化学领域的热点。对类黄酮及其配合物质的合成和结构的研究对深入审查及其生理、药理活性的机制、结构、稳定性等方面起到了非常重要的作用。在这项工作中，我们将介绍近年来丙烯酸二甲酯及其配套材料的性质、反应方法、结构特征和生物活性。1苯甲酰基吡唑啉酮席夫碱及其配合物吡唑啉酮环上的1-N引入苯基后可表现出解热镇痛作用,并具有抗结核、抗癌等生理功能,因此酰基吡唑啉酮的一位取代基主要是苯基.其通式可表示为(见图1):席夫碱的稳定性决定于它们的结构,若—CHN—双键能和—CHCH—双键共轭,则席夫碱极稳定,因此能形成大共轭体系的苯甲酰基吡唑啉酮席夫碱及其配合物文献中报选最多.含有呋喃基和噻吩基的药物(如呋喃唑酮、呋喃亚林、头霉噻吩、羟基麻黄碱等)具有抗菌性,将呋喃环和噻吩环引进到席夫碱及其配合物分子中,将有加合作用,使席夫碱及其配合物产生更强的活性,且呋喃环和噻吩环与—CHN—可形成共轭体系,因此呋喃甲酰基吡唑啉酮席夫碱和噻吩甲酰基吡唑啉酮席夫碱及其配合物的研究也引起了人们的极大兴趣.2氨基丙烯酸酯及其配合物的合成2.1酰基吡唑啉酮席夫碱的合成酰基吡唑啉酮与氨基之间进缩合反应时,其机理是先加成后消去,其加成速度的快慢与溶剂的极性有关,极性较大的溶剂会加速加成反应的进行.乙醇的极性较大,且酰基吡唑啉酮及各种氨基化合物都易溶于乙醇,因此合成酰基吡唑啉酮席夫碱时多用乙醇作溶剂.羰基与氨基的加成过程是亲核加成,反应进行的快慢取决于氨基亲核性的强弱,对于普通的氨基(如二胺、邻苯二胺、氨基酸酯等)来说,其碱性和亲核性较强,直接取等摩尔的酰基吡唑啉酮和氨基在乙醇溶剂中回流3-4h即可得到产物,而当酰基吡唑啉酮与氨基硫脲、酰肼和酰腙进行缩合时,多加入酸来进行催化,这是因为氨基硫脲、酰肼和酰腙的碱性和亲核性较弱,当加入酸后酰基吡唑啉酮的环外酰基接受一个质子,对亲核试剂的反应活性增强,可以缩短反应时间.2.2酰基吡唑啉酮席夫碱的合成席夫碱配合物的合成方法有直接合成法、分步合成法、模板合成法和滴反应法.文献中报道的酰基吡唑啉酮席夫碱配合物主要采用分步合成法.第一步先合成酰基吡唑啉酮席夫碱;第二步酰基吡唑啉酮席夫碱与金属离子在溶剂中配合.冯婷等曾尝试用低热固相法来合成酰基吡唑啉酮席夫碱配合物,其具体的方法为准确称取配体PMBP-INTH(N-(1-苯基-3-甲基-4-苯亚甲基吡唑啉酮-5)-异烟酰肼)与醋酸盐(M=锰、钴、镍、铜)各1mmol放入玛瑙研钵中,均匀研磨2h,再于70℃水浴上加热10h,干燥后得产物,这为配合物的合成又提供了新思路、新方法.3氨基丙烯酸酮及其配合物的结构3.1酰基吡唑啉酮席夫碱晶体结构及结构酰基吡唑啉酮存在有多种互变异构体(见图2),其中以Ⅰ式和Ⅲ式两种异构体为主.杨云等通过量子化学计算了这两种异构体上主要原子的静电荷(见图3),计算结果表明无论是酮式还是烯醇式,与吡唑环外C(1)原子相连的O原子与吡唑环内C(2)原子相连的O原子相比均带有较大的负电荷,因此当酰基吡唑啉酮与氨基发生亲核加成反应时,都是发生在环外的C(1)原子和其相连的O原子上.文献中已报道的酰基吡唑啉酮席夫碱存在有4种结构(见图4):这可能与酰基吡唑啉酮存在有多种互变异构体有关,其中多少Ⅰ式和Ⅳ式存在.刘浪、张欣,等通过对一些酰基吡唑啉酮席夫碱的晶体结构研究发现这些酰基吡唑啉酮席夫碱中(见图5):C(1)-O(1)键长、C(1)—C(2)键长和C(3)—N(3)键长均介于单双键之间,这表明O(1)C(1)C(2)C(3)N(3)之间构成了一个大的共轭体系,使这几组键的键长发生了平均化,致使C(3)-N(3)不具有Schiff碱的双键特征,由于C(1)-O(1)键长具有双键的部分特征.因此他们认为固体酰基吡唑啉酮席夫碱是以烯胺酮式结构(即Ⅳ式)存在.但王瑾玲在用1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮与邻、间、对氨基酚缩合合成的3种PMBP缩氨基酚席夫碱时,发现它们的红外吸收光谱中出现了吡唑啉酮环外的↔CN伸缩,同时吡唑啉酮环上的↔CO伸缩仍存在,说明亚胺氮的形式存在于3个化合物中,可这与晶体结构测定结果的烯胺酮式结构不同,这说明在酰基吡唑啉酮席夫碱分子中存在有亚胺氮与胺基氮的互变异构现象,他们提出其互变反应机理可能为PMBP与氨基首先发生缩合反应形成席夫碱异构体Ⅰ,然后由于电子离域发生了分子内质子迁移,从而形成了席夫碱异构体Ⅱ.梁凯等通过对1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-吡唑啉酮-5-缩氨基硫脲(PMBP-tsc)的晶体结构研究发现(见图6):N(3)-C(10)为双键、C(9)-C(8)键长比C(8)-C(10)键长短得多,因此认为C(9)-C(8)键为双键,而C(8)-(10)键为单键.所以推测该化合物的结构为(见图7)张姝明等合成的1-苯基-3-甲基-4-三氟乙酰基-5-吡唑啉酮缩水杨酰肼席夫大碱的红外兴谱表明吡唑环上仍存在羰基,同时在吡唑环外出现了新的亚胺基吸收峰,因此其结构为(见图8):酰基吡唑啉酮席夫碱的结构不同,但什么条件下会产生哪种互变异构体还需进一步的研究.3.2配合物的确定晶体结构数据表明,以烯胺酮方式存在配体在形成配合物时,配合物中C(1)-O(1)键长(见图5)比配体中相应的键长明显拉长,而C(3)-N(3)键长却明显缩短,说明烯胺酮式配体在参与配位时,配体自身经历了分子内质子转移,吡唑啉酮环上原来的羰基双键异构化为烯醇式的C-O单键,而配体链上的C-N单键在配合物中参与质子转移后变为席夫碱的CN双键.因此烯胺酮式配体以烯醇式氧和亚胺氮与金属离子配位.之所以发生这种变化,是因为配体中的O(1)和N(3)与金属离子配位时,配体要发生一定程度的扭曲,从而使配体的原有的共轭体系遭到破坏,离域共轭效应减弱,从而使C(3)-N(3)键具有更加明显的双键性质.以亚胺醇式存在的配体在形成配合物时,其配位方式与以烯胺酮式存在的配位方式相同,以烯醇式氧和亚胺氮与金属离子配位.固相法合成的酰基吡唑啉酮席夫碱配合物中,配体作为一个中性二齿配体通过吡唑啉酮环上CO中的氧原子和质子转移后得到的CN的氮原子参与配位,而相同的反应物通过液相法合成的配合物中,吡唑啉酮环上的CO双键通过发生质子转移由酮式转变成烯醇式,从而以烯醇式氧和亚胺氮与金属离子配位.配位结果表明相同的反应物,在不同的反应条件下,配体采用不同的配位方式,使得反应产物完全不同,这大大丰富了配位化学的发展.4配合物的抑菌性研究表明酰基吡唑啉酮席夫碱具有良好的抑菌活性,且抑菌能力明显高于酰基吡唑啉酮.形成配合物后,抑菌活性增强,说明金属离子的加入增强了化合物的杀菌活性,这为探索高效、低毒的杀菌类药物提供了有益的信息.李锦州等认为配体和配合物的抗菌活性中心应在亚氨基,他们通过对配体和配合物电子结构的研究发现配体在与金属形成配合物后亚氨基氮原子电子转移,负电荷减少,另外配体在与金属离子形成配合物后LUMO能级有显著下降,而同时其抗菌活性随之增强,因此他们认为形成配合物后抗菌活性的增强与亚氨基CN氮原子负电荷的明显减少和配合物LUMO能级的降低有关,LUMO能级降低,意味着易得电子,氧化能力增强,使得配合物具有了比配体强的氧化杀菌能力.朱华玲等研究了配体和配合物浓度对抑菌性的影响,从实验结果可以看出不论是配体还是配合物,其抑菌作用随着浓度的变化不是成直线关系,而是在某个浓度有一个最佳值.杨云等发现钴的一系列酰基吡唑啉酮席夫碱配合物比相应的铜、镍和锌的抑菌活性强,这可能是与钴元素本身的生物学性质有关;当钴进入到生物体系中时,容易和氧结合,能贮存、转移甚至进入到特定的生物状态中去,影响蛋白质、氨基酸、辅酶及脂蛋白的合成,从而对细菌起到一定的抑制