精喹禾灵的生产现状及发展趋势

精喹禾灵的生产现状及发展趋势

自1995年在中国实现工业化生产以来，经过15年的发展，生产工艺日益完善，原材料成本大幅下降，原药物质量显著提高。已达到并超过国际生产水平。现在是主要的外国国家。由于精喹禾灵农药的超高效、持效长、对哺乳动物毒性低、对作物安全性好等特点,销售量逐年增加,国内的生产厂家和装置能力也迅速增多、扩大。总体来看,目前生产上主要采用两条不同的工艺路线,2,6-二氯喹恶啉(I)和对苯二酚是两条路线必要的中间体。其中一条路线即由(I)与对苯二酚反应生成6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹啉,再与S(-)对甲苯磺酰基乳酸乙酯反应得到产品;另一条路线将S(-)对甲苯磺酰基乳酸乙酯与对苯二酚反应得到R(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯,然后与(I)反应得到产品。文章主要介绍的工艺路线与传统路线不同,以D-乳酸甲酯为起始原料,经α-OH取代,得到α卤代的D-丙酸酯;碱性条件下α卤代D-丙酸酯水解得到α卤代D-丙酸盐,碱性条件下4-(6-氯-2喹喔啉氧基)苯酚取代α位上的卤代基,酸化得到(R)-2-[4(6-氯-2-喹喔啉氧基)苯氧基]丙酸;(R)-2-[4(6-氯-2-喹喔啉氧基)苯氧基]丙酸乙酯化得到目标产物精喹禾灵。该工艺解决了以上两种传统工艺的不足,产品质量不需脱色和重结晶,一次性达到97%以上,且收率高、反应周期短,成本优势明显。1优良品种法的传统方法1.12合成精喹禾灵的路线以对氯邻硝基乙酰乙酰苯胺为起始原料,制得中间体2-羟基-6-氯喹恶啉,再经氯化后得到2,6-二氯喹恶啉。目前国内厂家多数采用这条路线,约占目前我国精喹禾灵生产能力的95%以上。采用该路线合成精喹禾灵,原材料立足国内,合成工艺比较简单,但其缺点是合成收率较低,生产成本高;产品含量较低;产品外观差。所以,目前国内仅有少数企业用该路线生产精喹禾灵。该合成工艺所有原料立足于国内,目前国内生产厂家基本上都采用这条路线。但其最后一步缩合不能一次性使产品含量达到95%以上,需要重结晶;而且产品需要进行脱色处理。2采用益鹤灵合成法2.1n-[2-氯丙酸甲酯]i的合成向带有冷凝管、滴液漏斗、温度计的250mL的四口烧瓶中加入20.4gD-乳酸甲酯,在10±5℃条件下加入2g三乙胺,搅拌下滴加28.7氯化亚砜,滴加完成后在5℃以下保温搅拌1h,升温至70℃回流3h,停止反应,降温到35℃,加压抽去氯化氢,二氧化硫,氯化亚砜等,基本抽干后,加入50g10%的氯化钠水溶液,搅拌10min,分出水相,重复三次,用碳酸氢钠水溶液调节pH到中性,加入干燥剂干燥,得到含量为97%D-2-氯丙酸甲酯(I)23.9g,收率95%。2.2d-二甲酰氧基甲基丙酸的合成将0.1mol的D-2-氯丙酸甲酯加入到烧瓶中,再加入0.11mol的浓度为50%的氢氧化钠碱液,快速搅拌,控制最高温度不超过60℃,当不出现分层时,D-2-氯丙酸钠(II)溶液制备完成。2.3d-2-氯丙酸钠溶液的配制将28.2g4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚,150mL甲苯,20mLDMF,4.2g氢氧化钠,加入到四口烧瓶中,抽负压,搅拌升温,带水。带水完成后,在恒沸状态下,将制备好的D-2-氯丙酸钠溶液滴加到烧瓶中。滴加完成后,在恒沸状态下保温4h,取跟踪样,合格后,处理,加定量的水,水洗,分层,水层回收,将水层酸化至pH到3,得湿品,干燥,得到干品产物(R)-2-[4(6-氯-2-喹喔啉氧基)苯氧基]丙酸(III)34.9g,含量96.5%,收率98%。2.4无水乙醇改性苯将68.9g2-[4-(6-氯-2-喹喔啉氧基)苯氧基]丙酸加入500mL烧瓶中,加入300mL苯,1g浓硫酸。搅拌升温,带水。带水完成后,在回流状态下滴加11.6g无水乙醇,边滴加边带水,滴加完成后在回流状态下,保温2h,反应完成。处理,加水水洗,将水洗完的溶剂层,脱色,脱溶剂,溶剂脱完后,加入乙醇结晶,过滤,烘干。得到精喹禾灵62.4g,总酯含量98%,光学含量99.5%,R体为97.51%,收率为82.0%。3艺的重结晶、脱色见图1、2。综上所述,精喹禾灵新工艺不需进行重结晶和脱色处理,外观为白色晶体,产品质量一次性达到97%以上,而且生产成本下降3000余元。4江西武藏野d-乳酸甲酯精喹禾灵新工艺与传统工艺相比较,无论从成本、外观、产品质量上,优势明显。目前国内只有江西武藏野生产D-乳酸甲酯,产能小,成本高。伴随D-乳酸甲酯成本的下降,精喹禾灵利润空间必将扩大,该工艺必将代替传统工艺,成为今后生产的主流。1.2合成精喹禾灵从2,6-二氯喹恶啉出发,传统合成方法有两条工艺路线。从对甲基苯磺酰氯出发,同L-乳酸乙酯磺酰化反应,得到S(-)对甲基苯磺酰基乳酸乙酯,再和对苯二酚反应得到HPE(R(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯),然后由HPE与2,6-二氯喹恶啉反应,合成精喹禾灵。反应方程式如下:(B)由2,6-二氯喹恶啉与对苯二酚反应,得到中间体6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹