右旋美托嘧啶的临床应用

右旋美托嘧啶的临床应用进展摘要：右旋美托嘧啶是强效和高选择性2受体激动剂，具有抗交感神经兴奋、镇静、遗忘、镇痛和心脑肾器官保护等作用。与另一2受体激动剂（可乐定）比较，右旋美托嘧啶的半衰期更短，对2受体的选择性更高以及亲和力更强。在临床应用上，右旋美托嘧啶呼吸抑制作用轻微、血流动力学稳定，并可减少阿片类药物的剂量。基于上述优点，目前右旋美托嘧啶已广泛用于术前镇静、各类手术麻醉、术后镇痛和ICU镇静等领域。本文就右旋美托嘧啶的药理学和临床应用予以综述。关键词：右旋美托嘧啶；镇静；镇痛ProgressofdexmedetomidineinclinicalapplicationAbstract:Dexmedetomidineisa2adrenoreceptoragonistwithpotenteffectandhighselectivity.Dexmedetomidinehassympatholytic,sedative,amnestic,analgesic,andorgan(heart,brainandkedney)protectionproperties.Comparedwithclonidine,Dexmedetomidinehasshorterhalf-life,morehighlyselectiveandaffinityto2receptor.Inclinicalapplication,Dexmedetomidinecanspareopioidswithlessrespiratorydepressionandsteadierhemodynamics.Baseontheseadvantages,Dexmedetomidineisextensivelyusedinclinicalsetting(Preoperativesedation,Intraoperativeanesthetic,postoperative

analgesiaandICUsedation).Here,wewillreviewtherecentprogressofdexmedetomidineinpharmacologyandclinicalapplication.Keyword:Dexmedetomidine;Sedation;Analgesia;镇静催眠药和镇痛药是临床麻醉中的常用药物，合理选择镇静催眠药和镇痛药可有效减轻患者紧张焦虑情绪、减少伤害性刺激以及减少不良反应的发生[1]。右旋美托嘧啶是强效和高选择性2受体激动剂。具有抗交感神经兴奋、镇静、遗忘和镇痛等作用，大量研究已证实，右旋美托嘧啶是临床麻醉中一个有效和安全的辅助用药[2,3]。其具有独特的镇静作用（即用药后病人类似自然睡眠状态，可随时唤醒。）而不抑制患者的呼吸功能。右旋美托嘧啶的镇痛作用则可明显减少术中阿片类药物的剂量。此外，右旋美托嘧啶还具有器官保护作用，可减轻缺血、缺氧引起的心脏损伤、脑损伤和肾损伤等[4]。本文主要综述右旋美托嘧啶的最新研究进展，主要包括该药的药理学和临床应用等方面内容。㈠右旋美托嘧啶的药理学特点⒈作用机制右旋美托嘧啶为咪唑类衍生物，是受体激动剂，但右旋美托嘧啶主要通过兴奋2受体起作用。其对1和2受体的作用强度为l620：1，可乐定则为220：1，右旋美托嘧啶对2受体的选择性远高于可乐定，此外，右旋美托嘧啶对2受体的亲和力是可乐定的8倍[5,6]。2受体在体内分布广泛，主要分布与中枢神经系统、血管、肾脏、肝脏、血小板和胰腺等组织。在脑内蓝斑核，兴奋突触前2受体可减少去甲肾上腺素释放，阻断疼痛信号的传播，产生镇痛作用。而兴奋突触后2受体则可导致神经细胞膜超极化，抑制神经细胞功能，从而产生镇静作用[7]。在脊髓，2受体主要分布于脊髓后角的突触后膜，存在三个亚型：2A、2B和2C，不同亚型具有不同的功能，其中以2A受体最为重要，右旋美托嘧啶结合2A受体后可激活G蛋白，抑制腺昔酸环化酶使细胞内环腺昔酸含量减少[8]。除此之外，右旋美托嘧啶也可活化钾离子通道，促进钾离子外流而抑制钙离子[9]。另外，右旋美托嘧啶也可以抑制去甲肾上腺素的释放。右旋美托嘧啶的上述作用均可抑制神经元活动，在脊髓水平产生镇静镇痛作用[8]。⒉药代动力学右旋美托嘧啶具有高蛋白结合率(94％)和较大的分布容积(1.33L/g)|。分布半衰期期约为6min，清除半衰期约为2h。右旋美托嘧啶大部分在肝脏通过直接葡萄昔酸化和细胞色素P450代谢，其代谢产物95%随尿液排出，4%随粪便排出[8]。右旋美托嘧啶消除率在肝损伤的患者中有一定下降，且变异度较大。研究显示在重、中、轻度肝损伤的患者中，其平均清除率分别为53％、64％和74％。因此，在肝功能损伤的患者中应适当减量。而对于肾功能不全患者则不必减少剂量[10]。⒊药效学⑴对血流动力学的影响右旋美托嘧啶（1ug/kg）单次注射后往往表现为血压升高和反射性心率减慢。该现象在年轻患者中更常见，可能与血管平滑肌上2B受体受刺激有关。减慢注射速度或持续微泵注射可减弱血压升高作用[11]。血压升高可持续5~10分钟，之后患者表现血压下降和心率减慢，这与右旋美托嘧抑制突触前肾上腺素释放有关。另外，此时的心率减慢也与压力反射、迷走神经兴奋有一定关系[12,13]。⑵对中枢神经系统的影响右旋美托嘧啶具有镇静、遗忘和镇痛作用[14.15]。右旋美托嘧啶诱导的镇静类似于自然睡眠。可能是因为右旋美托嘧啶作用于诱导自然睡眠的中枢神经通路，该通路被激活可诱导非快速动眼睡眠从而产生镇静作用[16]。右旋美托嘧啶遗忘作用明显弱于苯二氮卓类药物，只有在高剂量时（血浆浓度≥1.9ng/mL）才具有明显的遗忘作用，而且没有逆行性遗忘作用[15]。右旋美托嘧啶的镇痛作用存在一定的争议。一般认为右旋美托嘧啶主要是作用于2受体、减少甲肾上腺素的释放而产生镇痛作用。然而，在行膝关节手术的患者中，在膝关注内注射右旋美托嘧啶明显减轻患者术后疼痛，而患者并无明显的镇静[17]。这可能与外周2受体兴奋、C和Aδ神经纤维传导受抑制、以及脑啡肽局部释放有关[18]。该研究提示右旋美托嘧啶还存在非脊髓机制的镇痛作用。⑶对呼吸功能的影响尽管右旋美托嘧啶具有显著的镇静作用，但是其呼吸抑制作用却很弱。即使血浆浓度高于正常临床用药浓度的15倍，右旋美托嘧啶也未见明显的呼吸抑制作用。因此右旋美托嘧啶在临床上应用安全指数非常高[19]。Panzer等人研究显示，与阿片类药物、苯二氮卓类药物和丙泊酚等药物比较，在插管过程中持续输注右旋美托嘧啶的患者呼吸抑制轻，更加安全[4]。⑷对机体代谢的影响右旋美托嘧啶可作用于体温调节中枢的2受体，具有抗寒战作用。但当与哌替啶联合使用时，右旋美托嘧啶却可以降低寒战阈值[8]。右旋美托嘧啶的抗寒战作用可减轻术后寒战患者的不适，对急性中风和中枢神经系统损伤需行人工低温的患者则可加快降温速度[20,21]。⑸器官保护作用①心肌缺血与保护尽管部分学者认为，右旋美托嘧啶可导致血管收缩和低血压，可能诱发心肌缺血[22]。然而，由于围术期患者存在紧张、手术刺激等因素，交感神经活性往往增加，容易发生心率快和血压高。而右旋美托嘧啶则具有减慢心率、降低血压作用，理论上适合在围术期使用[8]。一项在猪上的研究表明，尽管应用右旋美托嘧啶可引起部分冠状动脉收缩，但却并未发现存在心肌缺血[22]，Yoshitomi等人研究显示[23]，右旋美托嘧啶则可抑制猪心肌缺血/再灌注损伤，但在人体上的应用效果如何尚未见报道。但Wallace等人的研究显示，使用2受体激动剂（可乐定）的手术患者，血流动力学更温度，心肌缺血发生率更低[24]。应用右旋美托嘧啶的心脏保护效果如何尚需进一步研究。②神经功能保护右旋美托嘧啶具有神经保护作用，但多是动物实验的结果，在人体上的研究比较少。Ma等人的研究显示[25]，使用右旋美托嘧啶的患者，可减轻缺血缺氧导致的脑损伤，患者的神经系统并发症更轻，右旋美托嘧啶神经保护机制尙不清楚，可能与兴奋2受体，使外周和中枢交感神经系统释放去甲肾上腺素减少有关[8]。③肾脏保护右旋美托嘧啶对肾功能的影响比较复杂。激动2受体（主要是2A受体）可抑制抗利尿激素在集合管的抗利尿作用，减少钠和水的重吸收[26]。此外，右旋美托嘧啶还可能激动2B受体，通过非抗利尿激素途径增加肾脏清除率[8]。在一项小鼠的研究表明，右旋美托嘧啶有利于维持肾皮质血流，减轻造影剂引起的肾损伤，这可能是因为肾脏皮质释放去甲肾上腺素减少[27]。另外，还有研究证实应用右旋美托嘧啶的小鼠，肾缺血再灌注损伤更小。然而右旋美托嘧啶的肾脏保护作用并未在人类身上得到证实[8]⒋不良反应右旋美托嘧啶是否具有致畸性目前尚不明确，但该药可以通过胎盘屏障，一般只有收益大于风险时才考虑在产妇中应用[8]。单次、大剂量应用右旋美托嘧啶时，患者往往先表现为肺循环和体循环高血压、反射性心动过缓[28]。随后出现心动过缓和低血压[29]。据国外研究，应用右旋美托嘧啶的患者术后心动减慢发生率高达40%。患者发生心率减慢和低血压时，可使用阿托品、麻黄素和输液等措施纠正[8]。但是对于左心功能不全和低血容量的患者仍应谨慎使用右旋美托嘧啶[11]。㈡临床应用⒈术前应用右旋美托嘧啶镇静催眠效果良好，作为术前用药不仅减轻气管插管反应、有利于患者术中血流动力学稳定，还可减少阿片类药物的剂量[8]。Basar等人将全麻患者分为两组：一组术前单次给予0.5ug/kg右旋美托嘧啶，另外一组给等容量生理盐水做为对照，比较两组患者的麻醉药用量、血流动力学变化和复苏时间等，发现给予右旋美托嘧啶的患者硫喷妥钠用量更少，但血流动力学改变和复苏时间则两组无明显差异[30]。而Taittonen等人却发现，术前应用右旋美托嘧啶，插管期间心率比对照组低17%，氧耗量低8%[31]。因此右旋美托嘧作为术前药有一定的应用价值。⒉心血管手术中应用大量研究证实右旋美托嘧啶是心脏手术麻醉的有效辅助用药。术中持续输注右旋美托嘧啶0.4ug/kg.h，转入ICU后减量为0.2ug/kg.h，可减少心脏手术患者的气管插管时间和ICU停留时间[32]。而But等人研究显示[33]，使用右旋美托嘧啶的患者术中芬太尼用量更少，术后体循环和肺循环阻力小，心脏负荷更小。对冠状动脉旁路移植术患者，术中应用右旋美托嘧啶，患者应激反应小和心肌耗氧少，而且并未出血严重的心动过缓或低血压[34]。同时一个涉及23个研究的Meta分析显示，心血管手术中使用右旋美托嘧啶可降低患者心肌梗塞发生率和死亡率[35]。上述研究均表明右旋美托嘧啶可安全用心脏手术麻醉，具有良好的应用前景。⒊神经外科手术中应用目前部分神经外科手术需要术中唤醒患者行功能测试或疗效测试。如对帕金森综合征患者行深部脑刺激治疗、癫痈患者行手术植入电极治疗、Broca和Wernicke语音中枢附近的手术治疗等[36]。在过去，这些手术往往需要插管全麻，在刺激强烈（如开颅）时需要较深的麻醉水平，之后需要减浅麻醉，拔除气管导管，唤醒患者，以完成功能测试或疗效测试。由于拔管时麻醉偏浅，患者颅内压容易增加，对患者不利[8]。右旋美托嘧啶由于具有呼吸抑制作用轻微、镇静后类似自然睡眠容易唤醒以及降低血压减慢心率减轻应激反应等优点，非常适合用于这类手术的麻醉[8]。Souter等在难治性癫痫患者行外科手术治疗时，应用0.2ug/kg.h的右旋美托嘧啶，发现患者安静配合手术，生命征稳定，而且不抑制癫痫病灶的电活动[37]。Frost等也发现[38]，使用右旋美托嘧啶术中容易唤醒，且唤醒期间患者并无明显不适，镇静满意。右旋美托嘧啶非常适合在上述那些神经外科手术中应用。⒋小儿麻醉中的应用睡眠呼吸暂停综合征患儿行磁共振成像检查时，使用右旋美托嘧啶的患儿体动和需要辅助呼吸管的概率均比使用丙泊酚的低，而在麻醉恢复室的停留时间则比使用丙泊酚的长[39]。Mester等人在小儿心脏导管插入手术中联合使用右旋美托嘧啶和氯胺酮时，结果显示两药合用时，可相互取长补短，不仅小儿镇静满意，而且未见低血压和心动过缓等不良心反应[40]。另外，无论是静脉给药还是鼻腔或口腔给予给药，或者是持续静注还是单次静注，使用右旋美托嘧啶的患儿术后躁动的发生率均显著下降[41]。这些研究表明，右旋美托嘧啶可安全用于儿科患者，而且效果良好。但值得注意的是，目前于小儿右旋美托嘧啶的药代动力学尙不完全清楚，在小儿时中应用时应注意给药时间和剂量[8]。此外，在小儿中应用的安全性仍大规模试验进一步证实。⒌在减肥手术中的应用在欧美国家，肥胖的患者不断增多，需行减肥手术治疗的患者也越来越多。肥胖患者因脂肪堆积，麻醉中容易发生上呼吸道梗阻，低氧血症。而且这类患者可能存在困难气道，如发生低氧血症，可能会面罩通气困难或气管插管困难，处理极为棘手。所以如何有效维持气道通畅，防治低氧血症一直是麻醉医生重点关注的问题。减肥手术最理想的麻醉是镇痛完善，而呼吸抑制轻微。右旋美托嘧啶因呼吸抑制作用小，还可减少术中阿片类药物的剂量，理论上能减少肥胖患者的呼吸抑制发生率[8]。据Ramsay等人报道[42]，在减肥手术中使用右旋美托嘧啶具有心脏和神经保护作用，而且患者血流动力稳定，术中阿片类药物和吸入麻醉药量均明显减少。此外与芬太尼比较，使用右旋美托嘧啶患者术后疼痛更轻血压波动更小。同样，Hofer等人也发现使用右旋美托嘧啶的患者术后镇痛效果更好，术后阿片类药物使用更少，即使在病态肥胖的患者也未见明显的呼吸抑制[43]。⒍在清醒纤维支气管镜插管中的应用清醒纤维支气管镜插管是临床上处理困难气道气管插管的有效方法，但在插管过程中为了尽可能小地影响患者的呼吸，麻醉医生通常是少量应用全麻药物，以致患者往往非常痛苦。右旋美托嘧啶因呼吸抑制作用小，镇静后容易唤醒，非常适合在清醒纤维支气管镜插管中的应用[13]。近年来的研究显示，在困难插管中应用右旋美托嘧啶后，均顺利完成清醒纤维支气管镜插管，患者舒适度更好，插管过程中并没有发现缺氧和二氧化碳潴留[44]。⒎在ICU中的应用ICU镇静治疗可以缓解患者的焦虑紧张，减轻有创操作和护理干预带来的不适以及增加患者对机械通气的耐受程度。丙泊酚和苯二氮卓类药物（咪唑安定）是目前ICU常用的镇静药物，但这些药物容易发生呼吸抑制，延长机械通气时间和ICU停留时间，增加患者死亡率[8]。右旋美托嘧啶是美国食品药品管理局新批准的可用于ICU镇静的药物[13]。Kasuya等人比较右旋美托嘧啶和丙泊酚对ICU患者的镇静效果，发现应用右旋美托嘧啶的患者脑电双频指数更低，镇静效果更好[45]。当右旋美托嘧啶与咪唑安定比较时，两药达到镇静目标的时间和ICU住院时间未见明显差异，但使用右旋美托嘧啶的患者机械通气时间更少，躁动发生率更低。此外使用右旋美托嘧啶的患者心率和血压更稳定[46]。Riker等观察了右旋美托嘧啶对ICU败血症患者的生存率影响，发现使用右旋美托嘧啶的患者生存率更高。这可能与右旋美托嘧啶减轻炎症反应、减少细胞凋亡和增强吞噬细胞活性有关[47]。Tasdogan等人则同样发现使用右旋美托嘧啶的患者炎症反应比使用丙泊酚的更轻，同时腹内压更低[48]。除了成人患者，右旋美托嘧啶同样适合用于ICU小儿患者的镇静。Tobias报道相对于咪唑安定，使用右旋美托嘧啶的小儿患者吗啡需要量更少，Ramsey评分更低[49]。Chrysostomou等人在38例小儿心脏患者使用右旋美托嘧啶，可提供充分的镇静，仅一例患者发生短暂的低血压和心动过缓[50]。Walker在使用阿片类药物或苯二氮卓类药物后镇静不理想的小儿烧伤患者中加用右旋美托嘧啶，发现应用右旋美托嘧啶后所有患者均达到理想的镇静效果[51]。⒏经局部应用⑴椎管内应用右旋美托嘧啶除可经静脉途径用药外，还可经椎管内、神经鞘和关节腔给药。Yousef等人在剖宫产患者中经硬膜外单次使用右旋美托嘧啶0.5ug/kg，发现可减少术中和术后芬太尼用量，改善术中麻醉效果和术后镇痛效果，过度镇静、低血压、恶心呕吐、头晕和瘙痒等并发症与对照组相差不大[52]。Elhakim等人在胸科单肺通气的患者中经硬膜外应用右旋美托嘧啶可减少术中全麻药量，防止术中知晓，提高术中氧合水平和改善术后镇痛效果[53]。Kaur等人对下肢骨科手术患者在硬膜外用药中添加右旋美托嘧啶，发现感觉和运动阻滞时间更长，患者血流动力学更稳定，术后需应用更少的镇痛药物[54]。而与另一2受体激动剂（可乐定）比较，Arunkumar等人的研究结果显示[55]，应用右旋美托嘧啶的患者感觉阻滞开始时间更早、持续时间则更长，镇静效果更好，而运动阻滞开始时间和血流动力学改变则两药无明显差异。Bajwa同样报道右旋美托嘧啶在感觉阻滞开始时间、镇静程度和术后镇痛方面均优于可乐定[56]。而在硬膜外术后镇痛方面，SaravanaBabu则报道右旋美托嘧啶的起效更快，镇痛持续时间更长，患者的血压心率更稳定[57]。除了在硬膜外使用外，右旋美托嘧啶还可经蛛网膜下腔使用。Das等人研究报道[58]，在蛛网膜下腔使用右旋美托嘧啶，感觉和运动阻滞起效时间更快，持续时间更长，术后镇痛药使用更少。Halder等人的研究也得到类似的结果[59]。而在一项与可乐定对比的研究中[60]，经蛛网膜下腔使用右旋美托嘧啶，患者的术后镇痛时间更长，但镇痛起效时间、镇痛效果和术后其它镇痛药物用量则两药相当。但目前尚未见在剖宫产手术中蛛网膜下腔应用右旋美托嘧啶的文献报道。⑵外周神经阻滞中应用除了在椎管内应用有效外，右旋美托嘧啶在外周神经阻滞中应用同样有效。Abdallah在臂丛神经阻滞中添加右旋美托嘧啶，发现可以延长感觉阻滞时间，减少阿片类药物的使用，而不影响运动阻滞[61]。Wang等人在腰丛神经阻滞联合坐骨神经阻滞中使用右旋美托嘧啶，发现麻醉效果更好，镇痛时间更长，患者血压心率更温度[62]。而Lundblad等人的Meta分析结果则显示，小儿外周神经阻滞药液中加入右旋美托嘧啶，阻滞时间明显延长，术后补充镇痛药物更少，并未发现严重的不良反应[63]。⑶膝关节腔内应用除了神经周围注射右旋美托嘧啶有效外，三项研究显示术后膝关节腔内注射，明显提高患者术后镇痛效果和延长镇痛时间[17,64,65]，具体的机制尚不明确。总结右旋美托嘧啶是一个高效、高选择性2受体激动剂。具有镇静、抗焦虑、镇痛、抗交感神经、减少镇痛药剂量和心脑肾保护等作用。其产生的镇静做类似自然睡眠，患者很容易被唤醒，再加上该药呼吸抑制作用小、起效快、持续时间短等优点，该药在临床麻醉和ICU病房中广泛使用，效果优于另一2受体激动剂（可乐定）。低血压和心动过缓是右旋美托嘧啶两个最常见的不良反应，临床上使用时要重点注意。参考文献[1]MahmoudM,

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