睡眠障碍及其发病机制

睡眠障碍及其发病机制

睡眠障碍是神经物理学的一系列复杂疾病之一。分类复杂，临床症状多样，与病因病机密切相关。2005年美国睡眠医学研究院提出的睡眠障碍国际分类(ICSD-2)将其分为8类,计90多种疾病。包括:失眠症;与呼吸相关的睡眠障碍性疾患;非呼吸障碍性白天过度嗜睡;昼夜节律紊乱所致的睡眠障碍;异态睡眠;睡眠相关运动障碍性疾患;独立症状群,正常变异,尚未定义者;其他睡眠障碍性疾患,如生理性(器质性)睡眠障碍、非物质性或已知生理情况性睡眠障碍和环境睡眠障碍等。据《全球睡眠调查:中国区域调查报告》结果显示,在我国人群中45.4%的人存在睡眠障碍问题,并与抑郁或焦虑性心理障碍成正比。美国文献报道,其国内约有5000万失眠者,睡眠过多及其他睡眠障碍相关性疾病也在逐年增加。睡眠医学作为生命科学的一门重要边缘学科,已为世界关注,著名科学杂志《Science》主编Bloom教授预言:睡眠及其基础研究,将是21世纪神经科学的两个至关重要的领域之一。睡眠障碍的病因众多,生理—心理因素、遗传基因、机体素质、环境条件、社会人际关系、精神刺激、躯体疾患、精神疾病、药物不良反应等都可引起。这些原因能导致脑内睡眠中枢部位及功能发生异常,或由此导致的神经生化改变,促使睡眠结构和进程出现紊乱。睡眠障碍的发病机制更为复杂,正如ICSD-2分类而论,至今仍有许多未完全明了,现主要有如下几种学说。此外,环境、躯体疾病、精神障碍及药物等也是重中之因。体液学说:主要涉及到神经内分泌免疫网络对睡眠的影响,包括神经递质、激素、免疫因子等。这些物质在中枢特定部位或结构的调控下,通过系列神经生化的作用,释放(抑制)或分泌入体液,参与机体内环境稳定,维持睡眠—觉醒的正常运行。研究发现脑中双侧蓝斑核2/3区域如遭受损坏,则脑内去甲肾上腺素(NE)含量明显下降,快波睡眠丧失,易醒、早醒,出现睡眠障碍。同NE一样,5-羟色胺(5-HT)主要参与抑郁、焦虑及睡眠障碍等协同作用,如卒中或在脑损伤、脑缺氧情况下,5-HT可在损伤区或缺血区聚积,致使睡眠—觉醒周期发生异常,出现与情绪、行为、睡眠障碍等表现。有学者认为乙酰胆碱(Ach)能功能亢进和肾上腺素能功能低下,两者失衡是导致失眠或多眠的发病机制之一。激素的分泌(如垂体的促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促性腺激素、生长激素、泌乳素、其靶腺的皮质醇、甲状腺激素、性激素等)具有脉冲节律性特点,并受多种因素的影响,因此它们的失调可导致睡眠—觉醒异常。下丘脑—垂体—肾上腺皮质(HPA)轴激素参与睡眠障碍的发生、发展已为公认,而其又与神经递质功能失调有关,现仍认为脑内网状结构系统与下丘脑之间的神经传递障碍是失眠、睡眠过多及快速动眼睡眠(REM)行为障碍的重要发病机制之一。卒中后患者发生“睡眠倒错”现象临床并不少见,其中与松果体内(促黑激素)分泌失调有关。对下丘脑视交叉上核的动物毁损试验,也得出了类似结果,卒中后抑郁一些患者睡眠障碍可能与此密切相关。研究证实,人的免疫功能在睡眠中会发生规律性变化,影响其相关的免疫物质有淋巴细胞、自然杀伤细胞及多种免疫因子等,现已明确应激性睡眠障碍所致的免疫功能异常除与HPA轴激素参与外,还受交感—肾上腺髓质轴的调节。已发现中枢某些神经元和神经胶质细胞能产生细胞因子和补体等免疫因子,而神经递质与这些因子关系密切,也参与睡眠机制调节。睡眠中枢学说包括睡眠的神经解剖结构,睡眠—觉醒的神经调控机制等。目前对下丘脑后部为觉醒中枢、前部为睡眠中枢的观点有重要研究进展。新的理论认为睡眠与觉醒系由中枢神经内相互如链状结构连接的系统组织而调控,其中若有少数部位损害,或不产生持久的睡眠—觉醒状态紊乱,因为其环路中有性质相类似的神经元可以代偿。许多实验证明下丘脑的视前区(POA)损伤可使动物睡眠显著减少,故POA现被认为是与睡眠有关的主要脑区;桥脑与中脑交界部的背外侧被盖核和脚间被盖核也被认为是启动REMS的重要结构,其内神经解剖部位、传导纤维及网状结构若受到损伤,即可发生睡眠—觉醒障碍,如快速眼动睡眠行为异常、梦魇、睡瘫症、睡眠相关性痛性阴茎勃起等。与促REMS系统相反的是其抑制系统,包括蓝斑的NE能神经元、脑干中缝核的5-HT能神经元和下丘脑的组织胺能神经元。一旦其正反馈环路遭到异常刺激或破坏,促觉醒系统的调节也将发生障碍。昼夜节律周期学认为人体昼夜节律周期若被破坏,如生物钟调节失衡等,则不可避免地会影响睡眠—觉醒规律,造成睡眠障碍。其中时差变化综合征、倒班工作睡眠障碍、睡眠—觉醒节律紊乱等,便是常见之病。更为严重的是睡眠剥夺,如果强行改变睡眠昼夜节律,将睡眠剥夺,其直接的后果是出现思睡或嗜睡,并对中枢神经系统、自主神经系统、神经生化、免疫功能、分子生物学方面造成严重的变化,甚至危及生命。遗传学说近年倍受关注。随着分子生物学及遗传学的发展,睡眠障碍与遗传、基因之间的关系密切。以色列和日本学者在2000年亚洲睡眠医学研讨会上提出,基因掌控哺乳动物的睡眠,并影响脑内神经递质和激素的变化。研究表明几种睡眠障碍与遗传、基因之间存在明显的关联,如发作性睡病与人类白细胞抗原及hypocretin基因缺乏,致死性家族性失眠症患者有元蛋白(PrP)基因(PRNP)的突变,睡后原因不明的猝死,或与LQTS基因异常有关等。睡眠障碍与睡眠环境、如强光、噪音、温度异常密切相关,较差的睡眠环境是引起睡眠障碍的最直接原因之一。噪音会引起体内儿茶酚胺分泌量增加;长期居住在嘈杂或室温不合环境中,可导致大脑兴奋灶增强,加重睡眠障碍。躯体疾病导致睡眠障碍,原因多来自两个方面,一是由于疾病本身症状或体征的折磨;二是疾病损害了与睡眠有关的中枢特定部位、使神经内分泌免疫网络、颅内血液循环失衡;加之家庭、社会、病后心理、病区环境、医护关系等诸多因素导致心理平衡障碍影响睡眠。精神因素性睡眠障碍发病机制来自多个方面,如剧烈生活事件刺激造成的睡眠障碍,研究最多的是NE系统。实验观察表明,此类患者夜间尿NE代谢产物水平明显高于白天,提示其睡眠紊乱与夜间中枢NE活动增加有关。参与此类疾病的另一机制为下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴激素的变化,如促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)及糖皮质类固醇增加等。CRF可直接作用于蓝斑而促进NE系统,使机体呈高警觉状态。心理生理性失眠可因失眠而过分紧张,造成心理负担,以至日后形成“失眠神经症”或“失眠恐惧症”,使心理睡眠障碍经久不愈。精神疾病,包括神经症、精神分裂症以及某些人格障碍等。其睡眠障碍的机制复杂,如有人认为,精神分裂症REMs潜伏期缩短与胆碱能过度敏感有关,Benson等发现,患此病者的脑室大小比例与非快速眼动睡眠(NREMS)第3、4期睡眠成正比,提示脑形态异常是其共同病因。抑郁症睡眠维持障碍、早醒与精神运动性激越是同时存在的,提示抑郁症患者中枢神经系统的唤醒作用增强,其生物学改变与NE及CRF活性过度等明显相关。强迫症主要以反复出现的强迫性思维和(或)强迫性动作为临床特征。多数研究证实