2009年《英国再生障碍性贫血诊治指南》解读

2009年《英国再生障碍性贫血诊治指南》解读

英国促进转世的非全日制医学指南（2009年）主要由英国著名的血液科学家和区域医院的经验丰富的血液科学家和患者代表完成。根据MEDLINE及EMBASE数据库的英文文献(2004年～2008年),首先撰写指南草稿,后经英国血液学标准委员会(BritishCommitteeforStandardsHeamatology,BCSH)血液病小组成员进行修订,之后再由59名BCSH执业的血液学家修订和审阅。该指南第一版发表于2003年,2009年为第二版,该指南不完全适合于先天性再生障碍性贫血(aplasticanemia,AA,简称再障)的诊治。AA是骨髓造血功能衰竭的疾病,其发病率偏低、治疗难度大、见效慢,目前我国尚无治疗该病的规范诊治指南。为使广大的医务工作者更好的认识该病,规范该病的诊疗,提高治疗效果,故对2009年《英国再生障碍性贫血诊治指南》做一解读,以供参考。免疫抑制治疗(1)AA是一种罕见的异质性疾病,病因基本未明。70%～80%的病例为原发性,药物和感染可促进部分病例骨髓衰竭/AA的发生,这可能与个体差异有关。近15%～20%的病例为先天/遗传性,呈家族性,常伴发机体一个或多个异常。(2)详细询问病史及临床检查对除外遗传性AA很重要。(3)详细了解药物和职业接触史,应停用或避免使用可能引起AA的药物。(4)所有AA患者均需明确诊断,并排除其他导致骨髓增生低下的全血细胞减少性疾病;根据外周血和骨髓增生标准对疾病严重程度分级;记录合并的阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmanocturnalhemoglobinuria,PNH)和细胞遗传学克隆。高达50%的无溶血AA具有少量PNH克隆,高达12%无骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)的AA患者可出现细胞遗传学异常;排除迟发性遗传性骨髓衰竭性疾病。(5)推荐多学科小组对新发AA评估和治疗,联系AA专家讨论制订治疗方案。(6)给予最好的支持治疗:血小板数<10×109/L或<20×109/L,伴发热时给予预防性血小板输注;除接受骨髓移植(bonemarrowtransplantation,BMT)及接受免疫抑制治疗的患者外,不需辐照血制品;对中性粒细胞缺乏导致危及生命的败血症患者可考虑输注辐照白细胞;不推荐常规应用重组人红细胞生成素(recombinanthumanerythropoietin,rHuEPO),对严重全身性感染患者静脉应用抗生素和抗真菌药物无效,可考虑短期应用粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF),若1周后中性粒细胞仍未上升,即应停用;中性粒细胞数<0.5×109/L时应预防性给予抗菌素和抗真菌药物,中性粒细胞减少的患者应用广谱抗生素后仍发热应静脉给予二性霉素B;血清铁蛋白>1000μg/L可考虑铁螯合剂去铁治疗。(7)确定性治疗:(1)免疫抑制剂应用前,应首先控制感染和出血;(2)新发的AA患者不宜应用造血生长因子如rHuEpo及(或)G-CSF;(3)泼尼松治疗AA无效且会增加细菌和真菌感染的机会,故不宜应用;(4)40岁以下的重型或极重型AA,可首选人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)全相合同胞供者的异基因BMT,不选择以放射照射为基础的预处理方案。推荐骨髓来源的干细胞作为移植物;(5)推荐免疫抑制治疗用于:输血依赖的非重型AA;40岁以上的重型或极重型AA;40岁以下无HLA全相合同胞供者的重型或极重型AA。免疫抑制治疗标准方案是抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG)联合环孢素A(ciclosporinA,CSA)。ATG须住院应用,在获得最佳血液学反应后CSA至少持续应用12个月,之后非常缓慢地减量以减少复发的风险。除参加前瞻性临床实验外,不推荐ATG联合CSA后长期应用G-CSF或其他造血生长因子作为常规用药;(6)至少一个疗程ATG和环孢素无效,且无全相合同胞供者的50岁以下(或身体状况良好,50～60岁)重型AA患者,可考虑行相合无关供者骨髓移植(MUD-BMT)。MUD-BMT的最佳预处理方案尚未明确,但无放射照射为基础的以氟达拉滨为主的预处理方案更适合于年轻患者。(8)妊娠期AA复发风险较高(约33%),应以支持治疗为主,尽可能将血小板数维持在20×109/L以上。应用环孢素在妊娠期间是安全的。1与aa发病相关的药物和化学品AA是一种骨髓增生低下、无骨髓异常细胞浸润及网硬蛋白增多的全血细胞减少综合征。该指南主要适用于获得性AA,而不适用于放疗和(或)化疗后的继发骨髓造血低下。欧洲和北美地区获得性AA的发病率约为每年2人/百万人口,东亚地区是上述地区的2～3倍。发病年龄有10～25岁及>60岁两个高峰,性别无差异。先天性AA罕见,其中最常见类型是范可尼贫血,主要由于常染色体隐形遗传性疾病而导致。AA患者最常见表现为贫血、皮肤黏膜出血、或者合并视网膜出血而导致的视力异常,感染相对少见,未发生感染的时患者无淋巴结肿大、无肝脾肿大。由于范可尼贫血有时无临床症状,因此如发现儿童和年轻患者身材短小、咖啡牛奶斑及骨骼异常等临床特点,要注意范可尼贫血的可能。许多药物和化学物质认为与AA相关,但仅有极少数在病例对照研究中得到确切的相关证据。详细了解临床症状出现前6个月至1个月的用药细节。如果在发病时正在服用若干可能与AA发病有关的药物,应立即停药,在血象恢复以后也要避免再次应用这些药物。AA患者的职业史可能揭示与AA发病相关的化学物质或杀虫剂。如苯和其他溶剂,农业杀虫剂包括有机氯杀虫剂、有机磷酸酯、五氯苯酚、二氯二苯三氯乙烷(DDT)和氨基甲酸盐,娱乐药物如亚甲基-甲基苯丙胺、摇头丸、迷魂药等。2诊断所需的测试2.1血管相关检查确定诊断;排除其他引起全血细胞减少的骨髓增生低下的原因;排除遗传性AA;筛查AA的潜在病因;记录或排除共存的细胞遗传学异常克隆或PNH克隆。具体包括如下:全血细胞和网织红细胞计数;血涂片检查;儿童需查胎儿血红蛋白百分比(HbF%);骨穿和骨活检,包括细胞遗传学;若小于50岁行外周血染色体断裂点分析以排除范可尼贫血;磷脂酰肌醇(GPI)锚链蛋白;若Ham实验阳性或GPI锚链蛋白缺乏查尿含铁血黄素;维生素B12和叶酸测定;肝功测定;病毒检查:甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒;抗核抗体、抗双链DNA抗体;胸部X线;腹部超声和心电图;若有临床表现或对免疫抑制治疗无效,则行先天性角化不良的外周血基因突变分析DKC1、TERC、TERT。2.2中性红细胞损伤程度确诊AA必须满足至少下列2项:血红蛋白<100g/L;血小板<50×109/L;中性粒细胞<1.5×109/L。疾病的严重程度取决于血细胞计数及骨髓检查结果(表1)。对于血象两系或是三系减少,但是达不到上述标准者不能诊断为AA,这些患者应该定期检测血常规,观察是否后期会发展为AA。2.3男性,女性?肝炎后AA大都发生在急性期肝炎发生后的2～3个月内,并常见于青年男性。微小病毒引起红细胞增生障碍但并非AA,人类免疫缺陷病毒也不是AA的病因。2.4土壤中的维生素b和叶片水平由维生素缺乏造成的骨髓增生障碍十分罕见,严重的维生素B12和叶酸缺乏,可表现为全血细胞减少。2.5骨髓细胞因子系统性红斑狼疮患者发生全血细胞减少,可能与骨髓细胞的自身免疫反应、骨髓纤维化、或骨髓增生低下有关。具有AA表现的患者需检测抗核抗体和抗DNA抗体。2.6cd65和cd65建议应用流式细胞学检测GPI锚连蛋白(如CD55和CD59)除外PNH,大多医学单位已经弃用Ham试验和酸溶血试验诊断PNH。流式细胞学检测能筛选出极少量的PNH克隆。2.7遗传分析虽然存在骨髓增生极度低下,细胞分裂相不足,但仍建议行细胞遗传学分析。特别要注意5号和7号染色体应用荧光原位杂交(FISH)技术进行检测。过去认为出现染色体异常应诊断为MDS,但目前发现高达12%的初诊典型AA患者可能存在细胞遗传学异常。2.8氧丁烷或丝裂霉素c诱导的染色体断裂bmt的观察应用外周血淋巴细胞检测自发性和双环氧丁烷或丝裂霉素C诱导的染色体断裂,尤其对所有准备进行BMT的患者及同胞兄妹,以明确或排除范可尼贫血。2.9淋巴结或脾肿初诊时应行胸部X线检查以除外感染,并方便后续对比。淋巴结或脾肿大提示全血细胞减少的病因可能是恶性疾病。对年轻患者而言,肾脏或其解剖位置的异常是范可尼贫血的特点。2.10aa初期的细胞减少这些疾病包括低增生性MDS/急性髓细胞白血病(acutemyelocyticleukemia,AML);低增生性急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL);毛细胞白血病;淋巴瘤和骨髓纤维化;分支杆菌感染有时可伴有全血细胞减少和骨髓增生低下(尤其常见于非典型分枝杆菌);神经性厌食症和长期饥饿可导致全血细胞减少;有时AA初期仅表现为血小板减少,全血细胞减少随疾病进展而出现。此类患者可能初始被误诊为自身免疫性血小板减少症(idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP),但骨髓检查可发现AA患者骨髓增生低下,巨核细胞缺失,而ITP并无此骨髓改变。3支持治疗3.1辐照血制品的输注建议血小板<10×109/L(<20×109/L伴发热)时预防性血小板输注。血小板<10×109/L易发生广泛部位出血,有时脑出血是首发出血症状。如果进行有创性和外科操作,必须输注血小板达到指定的标准。反复输血的患者易出现HLA或非HLA的自身抗体,导致血小板难以纠正,同时增加了异基因BMT后移植物排斥的风险。为维持血红蛋白水平(>80g/L)和血小板数目,可输血治疗。其他措施包括良好的口腔卫生、口服氨甲环酸及炔诺酮控制月经。辐照血制品的应用目前仍存在分歧,建议对接受免疫抑制治疗的患者给予辐照血制品。对所有移植前预处理直至干细胞移植的患者,必须输注辐照红细胞和血小板。粒细胞输注可作为存在致命粒细胞减少患者的支持治疗,但几乎没有关于粒细胞浓缩物有效性的文章发表。3.2生长因子目前不推荐AA患者常规应用rHuEPO,也没有关于重组人血小板生长素(rHu-TPO)治疗AA的临床研究。3.3抗菌药物的使用AA患者存在细菌和真菌感染的风险,这取决于中性粒细胞和单核细胞计数及个体差异。重型AA患者因为中性粒细胞减少时间持续较长,故曲霉菌感染可能导致较高的死亡率。对中性粒细胞缺乏(<0.5×109/L)的患者需医院内环境隔离,并预防性应用抗生素和抗真菌药物。为了预防革兰阴性菌败血症,可联合两种不易吸收的抗生素(如新霉素和黏菌素),或一种喹诺酮类药物如环丙沙星,但需警惕革兰氏阳性感染及难辨梭状芽孢杆菌感染风险的增加。注意环丙沙星不能用于儿童。AA患者真菌感染尤其是曲霉菌感染的风险很高,可选用伊曲康唑和泊沙康唑,这两种药物均优于氟康唑,没有伏立康唑作为预防用药的支持证据。对未治疗的AA患者,无需常规进行预防性抗肺孢子菌(卡氏肺囊虫,PCP)或抗病毒治疗。对所有移植后患者及ATG免疫抑制治疗结束3～4周内的患者需应用阿昔洛韦预防性抗病毒治疗。BMT后的所有患者需预防性抗PCP治疗。欧洲并不常规对ATG治疗的AA患者预防PCP,而在美国的一些中心却开展预防PCP。3.4治疗感染对所有中性粒细胞减少的患者,发热时在细菌鉴定结果报告前即开始治疗。治疗指南通常开始就联合应用具有协同效应的抗生素,如一种氨基糖苷类联合一种β-内酰胺酶青霉素类药物,确切的选择依赖于当地医院微生物学敏感/耐药情况。如果中性粒细胞减少患者持续发热,建议应用抗真菌药物。如果患者曾有真菌感染,或确诊,或疑诊为真菌感染,建议应用一线抗真菌药物治疗。对可能需要进行长期治疗的AA患者,建议早期应用两性霉素或新的抗真菌药物如伏立康唑或卡泊芬净。对重型AA患者,建议将肺浸润或窦道感染作为疑似真菌感染的指征。对新发或持续发热的患者,如果临床高度怀疑感染,建议应用高分辨率CT扫描进行胸部X线检查。3.5去铁治疗反复输血的患者当铁蛋白>1000μg/L时可皮下或静脉注射去铁胺。最近报道去铁可以导致少数患者发生血细胞减少,对已经应用免疫抑制剂或BMT治疗的患者是否去铁治疗应根据患者的基础情况决定。铁过量的患者ATG治疗有反应或BMT成功后,静脉放血才是去铁的标准方法。3.6接种疫苗疫苗接种可能导致骨髓衰竭或AA复发,所以只有在绝对必要的时候才考虑应用。BMT和ATG治疗后所有的活疫苗都应该无限期的避免应用。3.7疾病的治疗起效时间对患者及其家属的心理支持非常重要。AA是一种少见的疾病,需要向他们仔细地解释疾病的本质、预后及讨论一些重要的事情。在疾病的早期就应该强调该疾病的特点是慢性、治疗起效时间长。因为当疾病在6个月或更长时间后没有恢复,患者(包括其亲朋)和全体人员的信心就有可能动摇。4acg和bmt治疗对新诊断AA患者的标准特异性治疗是对有HLA相合的同胞供者采用同种异体造血干细胞移植或ATG联合环孢素的免疫抑制治疗。ATG联合环孢素治疗无反应的年轻患者也可以考虑减低剂量预处理方案的相合无关供者BMT。在采用特异性治疗前,控制出血和感染非常必要。有时感染尤其是真菌感染未控制前进行BMT也有必要,因为BMT可以尽早恢复白细胞的水平。AA的治疗需要在能够开展ATG或者BMT治疗的医疗单位进行治疗,确诊后在患者临床表现稳定、严重程度评估完毕、可能的同胞供者HLA配型结束及治疗计划制定完毕后,就应该开始特异性治疗。AA患者应长期随访以监测复发和晚期克隆性疾病的发生。儿童长大后可转至成人血液科随访。泼尼松不用于治疗AA,皮质激素还会促进细菌和真菌定植,在血小板减少时会促进消化道出血。也不建议对AA使用造血细胞生长因子包括G-CSF和rHuEPO等。5hla的同源性5.1移植失败率HLA全相合的同胞供者BMT长期治愈达75%～90%。高剂量环磷酰胺联合ATG作为预处理方案,移植失败率约4%～14%。移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD)仍是一个问题,Ⅲ～Ⅳ级急性GVHD的发生率(12%～30%)目前已经明显减少,但慢性GVHD仍占30%～40%。之前采用的免疫抑制剂治疗可增加移植排斥反应率。5.2hla和极型钢aaHLA全相合同胞供者异基因BMT对新发AA是首选治疗,其适应证:重型和极重型AA;年龄<40岁;有HLA相合的同胞供者;对于有治疗指征的非重型AA的儿童,如有HLA相合的同胞供者,应首选BMT。5.3甲基4-甲基3330岁患者的预处理方案:采用非清髓性和高剂量免疫抑制剂方案防止移植排斥反应和GVHD。当前标准方案是高剂量环磷酰胺50mg/kg×4(第-5～-2天),ATG(Genzyme1.5瓶/10kg×3,第-5～-3天),甲基泼尼松龙2mg/kg×3(第-5～-3天)。(儿童BMT不需常规应用甲泼尼龙)。BMT后推荐的免疫抑制治疗:环孢素5mg/(kg·d),分2次给药,从第-1天开始持续应用12个月,在第9个月开始缓慢减量防止迟发移植失败,同时短期应用甲氨蝶呤15mg/m2第+1天,然后10mg/m2第+3天,+6天和+11天。>30岁患者的预处理方案:对30～50岁之间有可能移植的患者,最佳的预处理方案还不清楚。>40岁的患者应该采用减低剂量的预处理方案,环磷酰胺1200mg/m2,氟达拉滨120mg/m2联合ATG或阿仑单抗。年龄在30～40岁的患者可以考虑应用类似方案。5.4pbsc移植患者的存活率推荐采用骨髓干细胞而非G-CSF动员后的外周血干细胞(peripheralbloodstemcell,PBSC)。虽然PBSC后造血重建的时间更短,中性粒细胞和血小板的恢复时间均为移植后的30天(+30天)。但PBSC移植患者的存活率低。至少需要采集3×108/kg单个核细胞,推荐CD34+数量为最少3×106/kg。脐带血作为移植干细胞的来源增殖潜能比骨髓细胞要大,移植后的急性和慢性GVHD的发生风险较低。对缺乏HLA相合同胞供者和完全相合的无关供者的儿童可以考虑脐带血移植。5.5环孢素的使用AA患者异体骨髓移植(AlloBMT)晚期植入失败的主要因素是环孢素停药过早或血药浓度过低,进行性嵌合体形成的过程中,采用聚合酶链式反应(PCR)监测短串联重复序列,发现受体细胞比例>10%或连续3个月以上增加的比例>15%。稳定性的混合嵌合体存活率高、GVHD风险低。环孢素至少应用达9个月以上,在随后3个月以上的时间里环孢素减量至停用。成年人环孢素谷浓度应维持在250～350μg/L,儿童维持在150～200μg/L。应用高剂量环磷酰胺而非照射方法作预处理,BMT后生育功能通常保持较好或接近正常。患者未采用照射预处理方案,发生第二次肿瘤的风险极低。6免疫抑制剂治疗：agg和环丙醇6.1网织红细胞及企业细胞系统中atg的表达率联合应用ATG和环孢素治疗的有效率为60%～80%,5年生存率为75%～80%。多因素分析发现年轻、网织红细胞绝对值和淋巴细胞绝对值与ATG的反应率相关。网织红细胞≥25×109/L和淋巴细胞≥10×109/L有效率为83%,低于此值为41%。重型AA单独使用ATG的无事件生存率和有效率明显低于联合用药者,非重型AA联合应用ATG和环孢素的有效率明显高于单独用药。联合治疗出现反应通常不会早于3～4个月,其后有发生克隆性疾病的风险。11年后MDS/AML发生率为8%、溶血性PNH发生率为10%、实体瘤发生率为11%。6.2输注非型钢aa患者免疫抑制治疗适用于没有同胞供者行BMT的患者。包括:需要依赖输血和(或)血小板的非重型AA患者;虽不依赖输血,但存在明显的粒细胞减少伴感染的风险;重型和非重型AA患者年龄>40岁;年轻的重型或极重型患者缺乏HLA相合的同胞供者。儿童非重型AA患者有HLA相合同胞供者需要依赖输血,尤其血细胞数目正在下降的患者,可以考虑BMT。对非重型AA不需要依赖输血的患者,可规律地监测患者及血细胞数,而不需要马上开始采用免疫抑制剂治疗。6.3输注环孢素药在英国、欧洲许多国家,标准的ATG制剂是马ATG(抗淋巴细胞球蛋白,Genzyme公司)及兔ATG(即复宁,Genzyme公司)。兔ATG推测与马ATG有效率类似。ATG连续给药5天,每天经中心静脉导管输注12～18小时以上。兔ATG每天剂量为1.5瓶/10kg体重(1瓶兔ATG包含25mg蛋白,每天3.75mg/kg)。通常预先试验用药,一小瓶的1/10(兔ATG2.5mg)加入100ml生理盐水中输注超过1小时,如果有严重的全身反应或过敏反应,就不再进一步给予剩余剂量。许多中心采用前100ml药液缓慢输注超过1小时,而不是单独输注一试验剂量的药物。即刻发生的不良反应是过敏反应,且较常见,包括发热、寒战、皮疹、高血压或低血压、液体潴留。每天用药前应先静脉应用甲泼尼龙和扑尔敏。需要输注血小板以维持血小板在一安全数值(理想值是＞30×109/L)。口服环孢素5mg/(kg·d)应在使用ATG的第1天开始应用,或泼尼松结束后开始应用,维持环孢素血药浓度成人为150～250μg/L,儿童100～150μg/L。推荐环孢素达到最大疗效、开始缓慢减量之前至少应该持续用药12个月。推荐减量方法应该非常缓慢,比如每3个月减少25mg。如果第一疗程治疗无效或复发推荐第二疗程ATG的治疗。ATG的起效时间约为3个月,因此第二疗程ATG治疗应在第一疗程结束3个月后开始。第二疗程有效率在30%～60%。6.4atg治疗的安全性老年AA是否选择ATG治疗很难决定,需要对患者危险因素做仔细评估。对于老年患者,反应率和存活率都较年轻患者低。大于60岁、50～59岁和小于50岁的反应率分别是37%、49%和57%,5年生存率分别是50%、57%和72%。ATG治疗相关的出血、感染和心脏事件引起死亡率增加。不适合ATG治疗的老年人,首先可以考虑选择环孢素,血浆环孢素浓度最好维持在100～150μg/L。6.5反应定义最近一个新的关于治疗反应的标准被AA专家组所接受。6.6迟发外周血和迟发期监测随访ATG联合环孢素治疗的患者,需规范检测外周血以发现复发的证据,及监测迟发的克隆性异常如PNH、MDS和AML。ATG治疗后3～4个月后,需筛选PNH的标记物。7.1atg,专四氟风及甲氨蝶呤的gvhd目前MUD-BMT治疗严重AA的作用更加明确,欧洲血液和骨髓移植组(EBMT)预处理方案包括氟达拉滨(30mg/m2×4),小剂量环磷酰胺(300mg/m2×4),ATG应用4天,短疗程环孢素及甲氨蝶呤预防GVHD。2年总体生存率为73%,移植失败率为18%。EBMT重型AA工作组的观点是避免儿童和年轻患者行全身照射,可用氟达拉滨代替。7.2治疗失败的患者满足下面条件的患者可以考虑MUDBMT:(1)有一个全相合供者