抑郁症的神经生物化学机制

抑郁症的神经生物化学机制

抑郁是一种危害社会各界身心健康的疾病，发病率逐年增加，但不清楚具体的发病机制。病理改变主要包括中枢神经系统功能、神经内因功能和免疫功能。神经生物化学机制理论是迄今最为“肯定”的发病机制。现就其研究进展综述如下。1单胺释放和受体1.15-羟色胺和受体1.1.1细胞外5-ht含量临床研究发现,5-HT含量减少或增多均会导致抑郁症的发生,通过微量离子渗透技术测量强迫游泳实验中大鼠纹状体、额叶、海马区、杏仁核和外倒中隔核的细胞外5-HT含量发现,纹状体中5-HT含量增多,杏仁核和中隔核的5-HT含量下降,而额叶和海马区的5-HT含量无明显变化,但这五个区域核的5-HTAA含量均减少;并且严重抑郁症患者5-HT的功能均有不同程度的紊乱,这提示抑郁症的发病可能与这些核区的5-HT功能状态有关。1.1.2抑郁症患者会选择抗抑郁药物,或共感染抑郁症的5-HT能受体假说认为:①5-HT1A受体和5-HT2A受体功能相互拮抗,理由是在锥体细胞上5-HT2A受体的兴奋效应常能拮抗5-HT1A受体的抑制效应,5-HT1A受体激动剂能达到5-HT2A受体拮抗的效果,如激动5-HT1A受体能抗抑郁,拮抗5-HT2A受体也能抗抑郁。②5-HT1A受体和5-HT2A受体功能不平衡导致抑郁,无论是5-HT1A还是5-HT2A受体功能占优势,都会发生抑郁症。③突触前5-HT自身受体功能亢进导致抑郁,证据是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类抗抑郁药能导致5-HT自身受体功能下降,使突触间隙5-HT浓度上升,而产生抗抑郁效应。Yatham等发现,与正常人相比,抑郁症患者脑中5-HT2A受体数下降。Whale等发现,抑郁症患者突触后5-HT1D受体(它能调节GH的释放)敏感性明显下降。Mendelson发现,抑郁症患者的血小板5-HT受体密度和活动度升高。1.2去甲状腺素和受体1.2.1治疗抑郁症的研究NE功能下降和增强都会发生抑郁症,SchildKrau认为抑郁症的发生是由于脑中NE不足所致,中枢神经系统中NE含量下降,则发生抑郁症,反之则发生躁狂症;Lake(1982)、Roy(1985),Esler等(1982)分别对一些情感性障碍患者和内因性抑郁症患者进行测定,结果发现患者血浆中NE水平较高,并有溢流(Spillover)现象、交感神经兴奋性增高。1.2.2受体超敏Sulser(1978)推测抑郁症是由于脑内NE功能长期降低而使β受体产生代偿性、敏感性增高。突触后β受体超敏又可反馈突触前α2受体超敏,引起NE生成释放减少。故抑郁症患者发病机制之一是突触后β受体超敏,反馈使突触前α2受体超敏,导致抑制NE的生成和释放、突触间隙NE数量下降,出现抑郁症。1.3抑郁症患者中脑边缘系和病理生理问题有研究发现,脑脊液中多巴胺(DA)代谢产物高香草酸(HAV)含量下降。降低DA水平的药物可导致抑郁,而提高DA功能的药物可缓解抑郁症状。因此,最近有人提出抑郁症发病与DA关联的两种学说,一种认为抑郁症患者存在中脑边缘系统DA功能失调,另一种认为抑郁症患者可能存在多巴胺D1受体功能低下。有实验报道抑郁症时中脑-皮质-边缘叶多巴胺经路上述系统功能下降,给予多巴胺前体L-dopa可以改善部分抑郁患者的症状。目前,认为多巴胺在抑郁症时是与其他递质起协同作用。2抑郁症状的影响研究发现,情感障碍患者谷氨酸系统异常,额叶皮质N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体下调,局部脑区谷氨酸转化率有改变。实验证明,谷氨酸NMDA受体拮抗药氯胺酮有抗抑郁作用,可能与谷氨酸转运体亚型和离子型受体相关。另有研究发现,抑郁症可能与γ-氨基丁酸(GABA)能系统功能低下有关,此类患者脑脊液中的GABA量较低,应用GABA激动药可较快改善抑郁症状。这可能与此类患者脑内兴奋性神经甾体量较高,从而拮抗了GABA受体亚型(GABAa)的功能有关。有学者用磁共振质子波谱测定了抑郁症患者脑内GABA浓度,结果显示,抑郁症患者枕叶皮质GABA浓度与正常人相比明显偏低,而谷氨酸浓度均值则明显偏高,发现GABA水平与同一脑区内的谷氨酸水平成反比,说明中枢谷氨酸作为主要的兴奋性氨基酸与GABA功能具有相互制约作用。3抑郁症患者ny和应激的作用脑区内已发现50~60种神经肽。目前发现与抑郁症有关的神经肽可能为:P物质、神经肽Y、阿片肽、血管升压素、促甲状腺激素释放激素、促皮质激素释放激素等。动物实验提示,持续阻断神经激肽1(NK1)受体能增加大鼠海马5-HT的传递,这种作用很可能与其抗抑郁作用有关,有些研究还发现抑郁症患者血浆SP浓度明显高于正常人,且其对抗抑郁药高反应预示疗效较好。大量的动物研究揭示,NPY与应激有关,抑郁症患者有中枢NPY信号系统受损,HeiligM等研究发现,单相难治性抑郁症患者脑脊液中NPY水平较正常降低。Burnett的研究发现,抑郁症患者内源性阿片肽水平降低。Muller等的研究表明,血管升压素与抑郁症状产生有关。4抑郁症患者磷酸肌醇信号异常近10年以来,细胞内第二信使成为抑郁症的病理生理的研究重点。第二信使系统依靠细胞膜上的受体将胞外信号传递到胞内,对其进行加工处理,最终改变基因和蛋白表达模式。酰苷酸环化酶(AC)是G蛋白偶联信号转导途径中一个重要的酶,它能够将ATP转为第二信使cAMP,cAMP再激活蛋白激酶A(PKA),PKA将许多蛋白磷酸化并调节其活性。研究表明抑郁症患者外周单核细胞的受体数目不变,但G蛋白受体和cAMP受体后敏感性改变。此外,研究较多的G蛋白偶联信号转导途径就是磷酸肌醇(PI)。第二信使调节PKC和钙离子通道,参与分泌,基因表达,细胞增殖,下调胞外受体和凋亡等过程。有关抑郁症患者磷酸肌醇信号异常的研究结果目前并不一致。Wang和Friedman等发现抑郁症患者脑内PKC介导的磷酸化水平和皮层Gaq水平升高,但Jope等发现G蛋白刺激性PI水解水平降低,也许是不同的抑郁亚型和不同的研究手段导致了这些不同的结果。5抑郁症发病机制的研究为目前抑郁症的发病机制存在很多假说,这些假说均能从某些方面说明抑郁症的发病机制,但都