生存与死亡临床医学中生存时间的定义

生存与死亡临床医学中生存时间的定义

跟踪，又称跟踪，相应的研究通常被称为跟踪研究和跟踪研究。在生物医学领域,随访广泛应用于临床试验、动物实验及流行病学调查等,获取的资料称为随访资料。当以随访时间作为反应变量时,这种资料的分析统称为生存分析(survivalanalysis)。一、生存时间的定义和描述医学随访研究资料通常包括随访事件、生存时间、分组变量和其他协变量。从某“起始事件”到被观察对象出现某种“终点事件”的时间(如从病人确诊到死亡,治疗开始到疾病痊愈,治愈出院到疾病复发等的时间)称为生存时间。在实际工作中,对于“起点事件”和“终点事件”必须有严格的定义。生存时间通常为病人存活、复发的时间(年、月、天及小时等),广义的生存时间也可为医疗费用(元)、医疗设备使用次数、车辆行驶总里程(公里)等。为叙述方便,以下均通过生存与死亡来叙述概念与方法。例1用某方案治疗大细胞肺癌与鳞状细胞肺癌,随访观察获得每组个体的生存时间(d)和结局见表1(数字后的“+”表示删失,其他为死亡)。该数据具有以下2个特点:一是删失,二是偏倚。1.随机删失rendth很多随访研究不可能得到所有观察对象确切的生存时间,这种现象称为删失(censoring),例如,到研究截止日期某些个体尚未死亡;观察对象死于其他“事件”或由于搬迁等原因而失去联系。如果个体进入研究的时间、失访时间、失访原因等都是随机的,则称为随机删失。若确切的死亡时刻在删失时刻之后,称为右删失(rightcensoring);确切的死亡时刻在删失时刻之前,称为左删失(leftcensoring);确切的死亡时刻在某个区间之内,称为区间删失(intervalcensoring),以下着重讲述右删失。对于删失数据有2种错误的做法:一是丢弃删失数据,只考虑确切数据,如例1中丢弃数据32+、174+、189+和295+是不妥当的;二是将删失数据当作确切数据处理,如例1中去掉数据32+、174+、189+和295+之后的“+”,而分别计算2组的“均数±标准差”,即107.5±84.9与222.7±117.8,这样必然低估生存时间的平均水平,不妥当。2.生存函数的计算生存时间的分布一般为正偏倚(positiveskewness),不能用正态分布来描述。无视分布的偏倚性,也有2种错误做法:一是采用平均生存时间而不是中位生存时间来表示生存时间的平均水平;二是采用常规t检验或方差分析进行组间比较。由于以上特点,生存资料的分析需要特定的统计学方法。目前,常用Kaplan-Meier法计算生存函数;用log-rank检验比较几组生存时间;用Cox比例风险模型探讨协变量对生存时间的影响。二、生存曲线的绘制Kaplan-Meier法也叫乘积极限法(product-limitmethod),是计算生存函数的常用方法,无论样本含量大还是小均适用。现通过例1中大细胞肺癌组资料的分析介绍该方法(表2)。1.将生存时间由小到大排序(第2列),如果数值相同(如本例有2个42),则只取1个;依次编号(第1列编号“0”,表示随访开始时的情况);必须注明观察对象是否属于删失(第3列)。2.弄清每个时间点对应的期内死亡数di(第4列)和期初病人数ni(第5列)。编号i=1时第5列的“10”就是该组观察对象的总数,减去同一行的第3和第4列数值0和1,便得编号i=2时第5列的n2=9;9减去同一行的第3和第4列数值1和0,便得n3=8;以此类推。3.通过第6～8列计算生存率。第6、7列分别为ti时刻前活着的人死于ti时刻的概率和活过ti时刻的概率,第8列表示个体活过ti时刻的生存率,是第7列的该时刻和该时刻之前所有概率的连乘积,如t3=42的生存率为1.0000×0.9000×1.0000×0.7500=0.6750。4.通过第9～11列计算生存率对应的标准误。第10列为第9列的累加;第11列表示ti时刻生存率的标准误,等于第10列开方后与第8列的乘积。生存率的95%可信区间可用ˆS(t)±1.96s[ˆS(t)]Sˆ(t)±1.96s[Sˆ(t)]计算(略)。以生存时间(第2列)为横轴,生存率(第8列)为纵轴,绘制生存曲线(图1中的虚线)。以类似方法处理鳞状细胞肺癌资料,可得出另一条生存曲线(图1中的实线)。用Kaplan-Meier方法所得生存曲线呈阶梯形,当一组资料的最后一个观察值是确切的生存时间时,曲线与横轴相交(图1);如果最后一个观察值是删失数据时,曲线与横轴不相交。绘制Kaplan-Meier生存曲线的常见错误是在图中不标记删失的数据点。生存率为50%时对应的时间称为中位生存时间,也称半数生存时间。本例,大细胞肺癌组中位生存时间为115d,95%可信区间为42～186d;鳞状细胞肺癌组中位生存时间为254d,95%可信区间为165～458d(SAS程序计算获得)。三、平均死亡概率生存率的比较常用log-rank检验和Wilcoxon检验。前者也称Cox-Mantel检验,后者也称Breslow广义Wilcoxon检验。我们通过例1中两组资料的比较来介绍计算方法(表3)。将两组时间数据由小到大混合排序后列于表3的第2列(若有数值相同,只取1个即可);并依次编号(第1列)。每个时点两组期初观察数之和ni与期内死亡数之和di分别列在第3和第4列;如果用第4列除以第3列可得两组的平均死亡概率。第1组与第0组的期初观察数n1i和n0i分别列在第5列与第8列;每个时点第1组的期内死亡数d1i列在第6列。第7列为第1组的理论期内死亡数E(d1i),是在假设两组无区别条件下,采用公式E(d1i)=n1i/ni获得。1.两组生存率差异的检验第9列为第1组的各时点实际期内死亡数(第6列)与理论期内死亡数(第7列)之差,θi=d1i-E(d1i)(1)该列的和记为θ。第10列为各时点期内死亡数的方差,Var(di)=n1in0idi(ni-di)n2i(ni-1)(2)Var(di)=n1in0idi(ni−di)n2i(ni−1)(2)该列的和记为s2θ。理论上,在两组无差异的假设成立时,统计量χ2=Z2=θ2/s2θ(3)应服从χ2分布,自由度=组数-1。可以据此检验两组生存率的差异。本例,由第9、10两列得χ2=θ2/s2θ=3.37242/2.7964=4.0670自由度为1,相应的P值为0.0437。2.两组生存率的比较log-rank检验对于每个时点的重视程度相同,即取权重wi=1;而Wilcoxon检验则取权重wi=ni。于是,将第9列乘上权重便是θi=wi[d1i-E(d1i)](1)′该列(即第11列)的和记为θ′;将第10列乘上权重的平方便是var(di)=w2in1in0idi(ni-di)n2i(ni-1)(2)′该列(即第12列)的和记为s2θ′。同样,理论上,在两组无差异的假设成立时,统计量χ2=θ′2/s2θ′(3)′应服从χ2分布,自由度=组数-1。可以据此检验两组生存率的差异。本例,由第11、12两列有χ2=422/475=3.7137,自由度为1,相应P值为0.0540。以上两种方法得到的P值均不大,可以认为两组生存率的差异具有统计学意义。随着i的增加,wi=ni(第3列)逐渐减少,因此,比较而言,Wilcoxon检验更重视随访早期生存率间的差异。以上方法不难推广到多个组的比较。四、协变量对i管理策略的回归分析以上方法(如Kaplan-Meier法)假定个体的基本病情均一样,当个体间年龄、病情等基本情况相差悬殊时,上述方法不再适用,需通过回归来考虑协变量问题。例2将例1数据改写为表4中的(1)、(2)、(5)和(6)列。第(2)、(6)列中,0表示观察到的数据是确切的,1表示删失。此外,还记录年龄和病情两个协变量。其中,病情是离散型变量,1表示病情较轻,生活能够自理;3表示病情较重,生活不能自理;2表示中等情况。评价生存率与协变量间联系的经典方法是Cox比例风险回归分析(Cox’sproportionalhazardsregressionanalysis)。设有p个协变量,时间为t,则回归模型可表示为:h(t)=h0(t)exp(b1χ1+b2χ2+…+bpχp)(4)式中h(t)为风险函数(hazardfunction);exp(·)是以e为底的指数函数;χ1,χ2,∧,χp为协变量;b1,b2,…,bp,为回归系数(不随时间变化);h0(t)为与时间有关的基准风险函数。此模型也叫比例风险模型,意指每个个体的死亡风险与h0(t)成正比,且比例系数由个体协变量的数值决定,等于exp(b1χ1+b2χ2+…+bpχp),与时间无关。可在模型中增加协变量与时间的交互作用项,如果交互作用项无统计学意义,则“比例风险”的条件成立。因为没有定义基准风险函数h0(t)的参数形式,故该模型属于半参数模型。当不考虑协变量时,该方法与Kaplan-Meier法等价。Cox回归分析中,评价解释变量χi的危险度指标是风险比(hazardratio)exp(bi),风险比为1表示死亡危险与该变量无关,风险比大于1表示其他变量值相同的条件下,χi=1时的死亡危险比χi=0时的死亡危险大,该变量为危险因素;反之,风险比小于1表示该变量为保护因素。个体在ti时刻的生存率可表示为S(ti)=[S0(ti)]exp(b1X1+b2X2+…+bpXp)(5)S0(ti)为ti时刻的基准生存率。采用统计软件包SAS,对例2资料作Cox回归分析,可得表5的结果。当考虑协变量年龄和病情时,两组死亡风险比为3.563,即第1组的死亡风险是第0组死亡风险的3.563倍,但其差异经检验无统计学意