面对乙肝的挑战课件

济南市传染病医院王耀宗面对乙肝的挑战济南市传染病医院王耀宗面对乙肝的1世界上20亿人感染过HBV约4亿慢性HBV感染者75%为亚洲人25-33%患肝硬化或肝癌每年约100万人死于HBV感染

其中50-85%为中国人

HBV感染的严重性人类死亡原因的第9位世界上20亿人感染过HBV约4亿慢性HBV感染者72

HBV的异质性

临床疾病谱的多样性免疫清除过程的复杂性适当评价目前的治疗水平面对乙肝的挑战面对乙肝的挑战3

HBV的感染过程HBV的感染过程4

HBV的肝外“庇护所”胆管上皮细胞肾小球系膜和血管襻内皮细胞胰岛细胞外周血单个核细胞（PBMC）作用：慢性HBV感染的发展、感染的再活动、移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发ShawT,etal.Gastroenterology2002;123(6):2135HBV的肝外“庇护所”胆管上皮细胞作用：慢性HB5HBVcccDNA

感染肝细胞核中有稳定的cccDNA池，形成微小染色体(Minichromosome)调节机制不明当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA抑制HBV复制的药物即使长期应用也不能清除cccDNA

即使HBsAg血清转换，肝脏内仍有

cccDNA和HBVDNA

BlackbergJetal.JHepatology2000;33(6):992

KomoriMetal.JHepatology2001;35(6):798

LewinSetal.AntiviralResearch2002;55:381

HBVcccDNA6HBV的异质性基因型

基因型*

地理分布

A

西北欧、北美、非洲B

中国、东南亚C

中国、远东D 地中海区、印度、中东E 西非F 中南非、波利尼西亚G

法国、美国

*

根据HBV全序列中核苷酸差异≥8%

ChuCJetal.Hepatology2002;35:1274HannounCetal.JID2002;186:752ConjeevaramHSetal.JHepatol2003;38:S90

HBV的异质性基因型基7HBV基因型的临床意义自发性HBeAg血清转换

B型早于C型肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性

C型高于B型(<45岁）对干扰素治疗应答

A型优于D型B型优于C型ConjeevaramHSetal.JHepatol2003;38:S90SumiH,etal.Hepatology2003;37(1):19

YuenMF,etal.Hepatology2003;37(3):562HBV基因型的临床意义自发性HBeA8

HBV的异质性变异和突变

HBVDNA多聚酶不具备校正活性变异可见于HBV序列的任何部分循环中的病毒可存在许多准种（quasispecies)任何与已发表的野生型序列不同的的变异均可称为“变异株”（variant)只有在特定的选择压力下出现的并且被证实有特殊表型者称之为“突变株”（mutant）LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828HBV的异质性变异和突变9

具有临床意义的突变株之一S基因“a”决定簇G145R变异124137139147

G145R

空间构型改变，与抗HBs的亲和力降低HBV外膜具有临床意义的突变株之一S基因“a”决定簇G110具有临床意义的突变株之二SPCX核心区启动子（BCP）A1762T

G1764A前C区第28个密码子为终止密码子TGGTAG（G1896A）eHBeAg阴性慢乙肝LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828具有临床意义的突变株之二SPCX核心区启动子（BCP）前C区11具有临床意义的突变株之三HBV多聚酶YMDD基序中，M204I/V变异YMDD基序及拉米夫定作用机理YMDD核苷酸高亲和力HBV-多聚酶负股DNA

Y=酪氨酸M=蛋氨酸D=天冬氨酸

拉米夫定具有临床意义的突变株之三HBV多聚酶YMDD基序中，M2012具有临床意义的突变株之三HBV多聚酶YMDD基序中，M204I/V变异

拉米夫定与ＹＭＤＤ变异株核苷酸亲和力降低HBV-多聚酶负股DNAI=异亮氨酸V=缬氨酸

拉米夫定YI/VDD

可能发生临床耐药LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828具有临床意义的突变株之三HBV多聚酶YMDD基序中，M2013

HBV的异质性临床疾病谱的多样性

免疫清除过程的复杂性正确估价当前的治疗水平面对乙肝的挑战面对乙肝的挑战14

HBV感染的不同血清学类型1型：围产或幼龄期感染，见于亚洲和大洋洲，免疫耐受期长，HBeAg血清转换晚

2型：儿童期获得性感染（接触传播）,主要见于南部非洲、阿拉斯加及地中海地区，HBeAg血清转换发生于青春期前后

3型：成人期获得性HBV感染（性传播），主要见于发达国家LokASFetal.Hepatology2001;34(6):1225HBV感染的不同血清学类型15国人感染HBV起始于围产或幼龄期

幼龄感染成年感染90%慢性化10%清除病毒急性肝炎<1%暴发肝炎非活动性携带慢性肝炎（HBeAg－）（HBeAg+/-）

40%肝硬化

95%清除病毒5%慢性感染非活动性携带慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）15~20%肝硬化

Gowpjetal.BMJ2001;323:1164国人感染HBV起始于围产或幼龄期幼龄感染16

国人HBV感染的自然病程免疫耐受期免疫清除期非活动性携带状态持续稳定反复清除肝硬化

肝衰竭

肝癌(HBeAg+/–)国人HBV感染的自然病程免疫耐受期免疫清除期非活动性持续17围产或幼龄期感染者维持长时间免疫耐受

高水平病毒血症

高水平HBeAg

ALT/AST持续正常肝组织学正常或轻微改变

至今不能改变免疫耐受状态

对当前的抗病毒治疗无应答

免疫耐受状态围产或幼龄期感染者维持长时间免疫耐受高水平病毒血症18非活动性HBsAg携带状态HBsAg阳性>6个月HBeAg阴性，抗－HBe阳性血清HBVDNA<105拷贝/mlALT/AST持续正常肝活检（非必需）无明显肝脏炎症,炎症坏死计分<4LokASFetal.Hepatology2001;34(6):1225LokASFetal.Gastroenterology2001;120(7):1828(InactiveHBsAgcarrierstate)相对稳定，约25%病情重新激活非活动性HBsAg携带状态HBsAg阳性>6个月19

非活动性HBeAg阴性

HBsAg携带状态慢乙肝HBsAg+++

ALT/AST正常正常不正常

HBeAg+––

抗HBe–++

HBVDNA>105cps/ml<105cps/ml>105cps/ml

免疫耐受期LokASFetal.Hepatology2001;34(6):1225LokASFetal.Gastroenterology2001;120(7):1828非活动性HBsAg携带状态的鉴别肝活检大多正常陈旧病变或活动病变轻微炎症（HAI<4）免疫耐受期LokA20

慢性HBV感染

HBsAg+HBsAg–

HBeAg+HBeAg–

抗HBc+抗HBc–

HBeAg+HBeAg–非活动性抗HBs–抗HBs+抗HBs–慢乙肝慢乙肝携带者

(OccultHBVInfection)

DNA阳性率高HBsAg很低

DNA阳性率中等可能已恢复仍有低水平DNADNA阳性率低感染已恢复标志物消失极少为变异株不产生标志物ConjeevaramHSetal.Hepatology2001;34(1):204LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828HuKQ.JviralHepatitis2002;9(4):243

疾病谱的多样性慢性HBV感染HBsAg+21疾病谱与血清HBVDNA水平标志物阴性

(按血库筛查标准)HBsAg-,抗-HBc+HBsAg+,HBeAg-,ALT正常HBsAg+,HBe-血清转换

(自然或治疗后转换)HBsAg+,HBeAg+,ALT

HBsAg+,HBeAg-,ALT

10110210310410510610710810910101011HBVDNA

(copies/mL)<10%疾病谱与血清HBVDNA水平标志物阴性

(按血库筛查标22

HBV的异质性

临床疾病谱的多样性免疫清除过程的复杂性

正确估价当前的治疗水平面对乙肝的挑战面对乙肝的挑战23弱

免疫清除力

强HBVDNA最低检测水平

PCR巢式PCRHBeAgHBsAg慢乙肝

非活动性携带状态隐匿性乙肝

恢复免疫清除力与临床疾病谱TorbensonMetal.LancetInfectDis2002;2:479高低弱免疫清除力24CD8+CTL

巨噬细胞

NK细胞CD4+ThTh1-IFNγ、TNFβ、IL-2Th2-IL-4、5、6、9、10CD95L（fasL）TNFα溶细胞性清除HBV的复杂性细胞凋亡非溶细胞性感染HBV的肝细胞CD8+CTL巨噬细胞NK细胞CD4+T25

变性坏死小叶支架塌陷纤维化假小叶肝硬化

HBV复制

免疫清除

功能性肝细胞

纤维瘢痕组织

门静脉压力免疫清除的双刃性

反复发作变性坏死小叶支架塌陷纤维化26病人存活率

(%)10080604020012345

年乙肝肝硬化的五年存活率代偿性肝硬化失代偿性肝硬化14%55%终末期乙肝的唯一有效治疗——肝移植提示应早期抗病毒治疗DeJonghetal.Gastroenterology1992;103:1630我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万病人10080604020027

HBV的异质性

临床疾病谱的性

免疫清除过程的复杂性正确估价当前的治疗水平面对乙肝的挑战面对乙肝的挑战28“保肝”、降酶治疗具有不同程度的降酶、缓解肝脏炎症作用适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗无效者部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复******************************************大多缺乏基础药理研究，临床治疗试验不规范

转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变：缓解？继续进展？目前尚无特别有效的“保肝”药“保肝”、降酶治疗具有不同程度的降酶、缓解肝脏炎症作用适用29肾上腺皮质激素已证明治疗慢乙肝弊多利少撤药后的抗病毒治疗不宜推荐胸腺肽活性成分为thymalfasin（日达仙）诱导T细胞的成熟和分化单一治疗慢乙肝效果不显著正在进行全球性III期抗病毒联合治疗试验免疫调节剂

LiaoYFetal.Hepatology2000;32(3):604PerrilloRP.Hepatology2000;32(3):663肾上腺皮质激素免疫调节剂30抗病毒治疗

控制慢性HBV感染的主导措施HBV复制

炎症启动因子保肝降酶暂时缓解炎症抗纤维化炎症损伤修复免疫调节

尚难人为

慢性炎症后果肝硬化肝衰竭肝癌抗病毒治疗HB31抗病毒治疗

控制慢性HBV感染的主导措施HBV复制

炎症启动因子抗纤维化

免疫调节

慢性炎症后果肝硬化肝衰竭肝癌保肝降酶抗病毒治疗32实施抗病毒治疗的难度

目的1998年前清除HBVcccDNA1998-2001年病毒、生化、组织学完全应答

2002年-最大限度地抑制HBV复制阻止肝脏的炎症坏死继续进展实施抗病毒治疗的难度目的33

认识问题病人不理解满足于“保肝”、降酶治疗医生的期望值与现实不符：过高或过低实施抗病毒治疗的难度认识问题实施抗病毒治疗的难度34

现实问题

效果有限只能抑制不能清除病毒最终效果取决于宿主的免疫状态可能需要反复进行

适应症局限治疗前的ALT/AST水平肝组织有明显炎症活动

经济问题PerrilloRPetal.Hepatology2002;36(1):186实施抗病毒治疗的难度现实问题35

正确认识HBeAg的血清转换HBeAg消失与HBeAg血清转换（5~15%/y）可自然发生，或在抗病毒治疗中发生作为判定疗效指标的不足之处只能用于HBeAg阳性者后果1疾病终止后果2非活动性HBsAg携带状态后果3HBeAg阳转，肝炎再发后果4HBeAg阴性慢乙肝HsuYSetal.Hepatology2002;35(6):1522HoofnagleJH.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.2002

正确认识HBeAg的血清转换HBeAg36血清HBVDNA水平与肝脏病变并非线性相关当前还难以限定和临床相关的HBVDNA的抑制程度和时间HBVDNA的改变能否反映病人的临床转归HBVDNA的定量检查方法必须标准化正确认识血清HBVDNA的水平AlbertiA.

Hepatology2003;38(1):18-20

血清HBVDNA水平与肝脏病变正确认识血清H37

IFN治疗后HBeAg清除者，随访4~8年

※80%~90%维持应答

※继HBeAg消失后，可出现HBsAg血清转换※肝脏失代偿者显著减少

※存活率提高IFN治疗者

vs

未治疗者，随访8年

※HCC的发病率分别为1.5%vs12%，p<

0.05

※存活率分别为98%

vs57%，p<

0.02干扰素的远期疗效lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971IFN治疗后HBeAg清除者，随访4~83810

20080

7060

5040302010LAM治疗3年后的肝组织学改变显著改善恶化炎症坏死桥状纤维化无YMDD变异YMDD变异n=63n=19n=22n=41

56%

11%9%5%63%77%44%15%（Knodell:HistologicActivityIndex,HAI)

DienstagJL,etal.Gastroenterology2003,124(1):105102008070605040302010LA39当前抗病毒治疗的缺憾

不足三分之一获得持续应答干扰素拉米夫定注射给药需长期用药不良反应较多见最佳疗程不明肝功失代偿者忌用病毒耐药变异免疫抑制者忌用价格较贵当前抗病毒治疗的缺憾不足三分之一获得持续应答干扰素40派罗欣治疗HBeAg阳性慢乙肝

慢乙肝治疗的新动向3020100

12%n=51

28%n=46

治疗24周随访24周后综合应答率*Roferon

4.5MIUtiwPegasys

180mcg/w*

HBeAg消失；HBVDNA<5.0х105copies/mL；ALT正常CooksleyWG,etal.JViralHepat2003;10(4):298

综合应答率

%派罗欣治疗HBeAg阳性慢乙肝慢乙肝治疗的41派罗欣和干扰素对下降HBeAg定量的作用4.5MIUIFN

-2a90μgPEG-IFN

-2a(40KD)180μgPEG-IFN

-2a(40KD)270μgPEG-IFN

-2a(40KD)时间（周）平均HBeAg(PEIU/mL)020040060080010001200140048121624基线20派罗欣和干扰素对下降HBeAg定量的作用4.5MIUIF42慢乙肝治疗的新动向派罗欣治疗HBeAg阳性慢乙肝

与常规罗荛素相比

1.综合应答率明显提高2.耐收性良好3.HBeAg和HBVDNA下降迅速、显著4.基线ALT低水平、HBVDNA高水平和有肝硬化者，疗效较好

CooksleyWG,etal.JViralHepat2003;10(4):298慢乙肝治疗的新动向派罗欣治疗HBeAg阳性慢乙肝43AngusPetal.Gastroenterology.2003;125(2):292

44

1.围产期及幼龄感染者2.基线ALT呈低水平者3.治