抗菌药物与抗癌药物课件

抗微生物药的发现与医学的发展(古代埃及木乃伊制作技术及消毒防腐/无菌技术)（磺胺与青霉素的发现）药物、微生物、机体相互作用基本概念与一些常用术语抗菌药物作用原理细菌耐药性抗菌药物的合理应用抗微生物药物概论抗微生物药的发现与医学的发展抗微生物药物概论1

概念

抗微生物药(antimicrobialdrugs)

抑制或杀灭各种细菌和其他病原微生物的药物的总称包括抗菌药、抗真菌药、抗病毒药化学治疗学(chemotherapy)针对细菌和其他微生物以及癌细胞所致疾病的药物治疗化疗药物

包括抗微生物药、抗寄生虫药、抗肿瘤药

概念抗微生物药(antimi2

药物微生物机体相互作用抗菌药物

机体

微生物

药动学不良反应杀灭细菌耐药性抗病能力致病作用药物微生物机体相互作用抗菌药物药动学不良反应杀灭3

常用术语化疗指数衡量化疗药物价值

LD50/ED50抗菌药抑制和杀灭细菌的药物包括抗生素和人工合成药物抗生素(antibiotics)由微生物产生的以及在微生物产生的物质基础上加以改造用以抑制或杀灭其他微生物的药物

抗菌谱各种药物对抗细菌的作用范围

广谱磺胺类窄谱青霉素抗菌活性药物抑制或杀灭微生物的能力

抑菌药红霉素杀菌药青霉素

最小抑菌浓度

最小杀菌浓度

抗菌药物后效应常用术语化疗指数衡量化疗药物4

抗菌药物作用机制

抑制细菌壁合成

青霉素影响胞浆膜通透性

制霉菌素

抑制DNA合成

喹诺酮

影响叶酸代谢

磺胺类

影响蛋白质合成

庆大

红霉素

..抗菌药物作用机制抑制细菌壁合5

细菌耐药性

微生物的耐药性自然界微生物普遍存在为求生存而产生的自身防御能力增强、相互制约的抗生现象在药物反复应用后微生物形成对人为使用药物的抵抗抗菌药物的滥用是大量耐药性产生的重要原因

固有耐药性微生物对药物的天然耐药由染色体介导获得耐药性细菌与药物多次接触后对药物敏感性下降多由质粒介导也可由染色体介导获得性耐药性产生机制

微生物产生灭活酶

菌体内靶位结构改变

改变胞浆膜通透性

增强细菌体内主动流出系统外排药物

细菌耐药性微生物的耐药性6化学结构中含β－内酰胺环包括青霉素类及头孢菌素类、头霉素类、碳氢霉烯类等青霉素类母核6－氨基青霉烷酸头孢菌素类母核7－氨基头孢烷酸化构改造产生了不同抗菌谱的药物杀菌活性强毒性低适应证广β－内酰胺类抗生素化学结构中含β－内酰胺环β－内酰胺类抗生素7

青霉素类

历史

青霉素类历史8HistoryoftheDiscoveryofPenicillinThehistoryofthebrilliantresearchthatledtothediscoveryanddevelopmentofpenicillinhasbeenrecordedbythechiefparticipants.In1928,whilestudyingStaphylococcusvariantsinthelabatSt.Mary’sHospitalinLondon,AlexanderFlemingobservedthatamoldcontaminatingoneofhisculturescausedthebacteriainitsvicinitytoundergolysis.Brothinwhichthefunguswasgrownwasmarkedlyinhibitoryformanymicroorganisms.BecausethemoldbelongedtothegenusPenicillium,FlemingnamedtheantibacterialsubstancePenicillin.Adecadelater,penicillinwasdevelopedasasystemictherapeuticagentbytheconcertedresearchofagroupofinvestigatorsatOxfordUniversityheadedbyFlorey,Chain,andAbraham.ByMay1940,thecrudematerialthenavailablewasfoundtoproducedramatictherapeuticeffectswhenadministeredparenterally（胃肠外）tomicewithexperimentallyproducedstreptococcalinfections.HistoryoftheDiscoveryofPe9HistoryoftheDiscoveryofPenicillin（cont）Despitegreatobstaclestoitslaboratoryproduction,enoughpenicillinwasaccumulatedby1941toconducttherapeutictrialsinseveralpatientsdesperatelyillwithstaphylococcalandstreptococcalinfectionstoallothertherapy.Atthisstage,thecrude,amorphous(非结晶型)penicillinwasonlyabout10%pure,anditrequirednearly100litersofthebrothinwhichthemoldhadbeengrowntoobtainenoughoftheantibiotictotreatonepatientfor24hours.Herrell(1945)recordedthatbedpansactuallywereusedbytheOxfordgroupforgrowingculturesofPenicilliumnotatum.Case1inthe1941reportfromOxfordwasthatofapolicemanwhowassufferingfromamixedstaphylococcalandstreptococcalinfection.Hewastreatedwithpenicillin,someofwhichhadbeenrecoveredfromtheurineofotherpatientswhohadbeengiventhedrug.HistoryoftheDiscoveryofPe10HistoryoftheDiscoveryofPenicillin(cont.)AvastresearchprogramsoonwasinitiatedintheUnitedStates.During1942,122millionunitsofpenicillinweremadeavailable,andthefirstclinicaltrialswereconductedatYaleUniversityandtheMayoClinic,withdramaticresults.Bythespringof1943,200patientshadbeentreatedwiththedrug.TheresultsweresoimpressivethatthesurgeongeneraloftheUSarmyauthorizedtrialoftheantibioticinamilitaryhospital.Soonthereafter,penicillinwasadoptedthroughoutthemedicalservicesoftheUSArmedForces.Thedeep-fermentationprocedureforthebiosynthesisofpenicillinmarkedacrucialadvanceinthelarge-scaleproductionoftheantibiotic.Fromatotalproductionofafewhundredmillionunitsamonthintheearlydays,thequantitymanufacturedrosetoover200trillionunits(about150tons)by1950.HistoryoftheDiscoveryofPe11

青霉素类

历史概况

杀菌力强毒性低价格低廉

易引起过敏不耐酸不耐青

霉素酶抗菌谱窄

基本结构

6－氨基青霉烷酸（β－内酰胺环）

结构改造（母核6－氨基青霉烷酸）半合成青霉素类抗菌谱扩大16青霉素类历史概况杀菌力强毒性低价格低廉1612

*青霉素penicillinG**抗菌作用与抗菌谱*

以抗革兰氏阳性菌为主的杀菌药

抗菌谱窄以抗革兰氏阳性菌为主

大多数革兰氏阳性球菌及杆菌（溶血性链球菌

肺炎球菌葡萄球菌

白喉杆菌

破伤风杆菌等）

革兰氏阴性球菌（脑膜炎双球菌淋球菌）

少数革兰氏阴性杆菌（流感杆菌百日咳杆菌）

梅毒螺旋体及钩端螺旋体*青霉素penicillinG**抗菌作用与抗13*抗菌机制*

干扰细菌细胞壁合成通过抑制胞壁转肽酶活性即青霉素结合蛋白（penicillinbidingproteins,PBPs)活性，

从而阻碍细菌细胞壁粘肽合成，胞壁缺损，菌体膨胀裂解；激发细菌自溶酶哺乳动物细胞无细胞壁故对宿主毒性小青霉素（β内酰胺类）*抗菌机制*干扰细菌细胞壁合成青霉素（β内酰胺类）14β－内酰胺类抗生素β－内酰胺类抗生素15

*青霉素penicillinG*

体内过程

天然青霉素结晶粉稳定易溶于水水溶液不稳定

遇酸易分解肌注吸收快完全半衰期为0.5小时广泛分布于细胞外液不易进入细胞内房水及脑脊液中少几乎全部以原形由尿中排出

长效青霉素混悬剂普鲁卡因青霉素一次肌注60万单位维持24hr苄星青霉素一次肌注120万单位维持15天用于预防感染*青霉素penicillinG*体内过程16

*青霉素临床应用*

溶血性链球菌感染所致的蜂窝织炎丹毒猩红热咽炎扁桃体炎心内膜炎敏感葡萄球菌所致的皮肤感染疖痈败血症肺炎球菌所致的大叶性肺炎

脑膜炎球菌所致的流行性脑膜炎

气性坏疽梅毒钩端螺旋体病鼠咬热破伤风白喉炭疽(需同时合用相应抗毒素血清以对抗细菌产生的外毒素)

放线菌病

*青霉素临床应用*溶血性链球菌感染所致的蜂窝织炎丹毒17

青霉素不良反应与用药注意点毒性低

过敏反应

*过敏性休克*药疹血清病样反应（降解物如青霉唑蛋白青霉烯酸6－氨基青霉烷酸）

过敏史皮试备急救药肾上腺素

注射局部肿痛大剂量青霉素钾盐

治疗螺旋体病时的赫氏反应全身不适发热肌痛咽痛心跳加快等症状加重大量病原体死后释放的毒性物质所致青霉素不良反应与用药注意点毒性低18

青霉素（β内酰胺类）的耐药性1细菌产生β内酰胺酶使药物水解或与药物结合使药物不能达到靶位发挥作用2青霉素结合蛋白PBPs结构变化或产生新的PBPs对药物的亲和力降低3菌膜通透性改变药物无法在细菌体内作用部位达有效浓度(孔道蛋白缺损或主动流出加速)β内酰胺酶β内酰胺酶

青霉素（β内酰胺类）的耐药性1细菌产生β内酰胺酶使药物水19

半合成青霉素广谱半合成青霉素

氨苄西林对革兰氏阴性菌较强iv

阿莫西林（对羟基氨苄西林）po对肺炎球菌及变形杆菌强抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）类广谱青霉素

羧苄西林哌拉西林半合成青霉素广谱半合成青霉素20

头孢菌素类7－氨基头孢烷酸（7－ACA）71头孢菌素类7－氨基头孢烷酸（7－ACA）7121

头孢菌素类药物分类一代头孢氨苄先锋IV

头孢唑啉先锋V

头孢啦啶先锋VI二代头孢孟多

头孢呋辛三代头孢哌酮（先锋必）

头孢曲松（头孢三嗪菌必治）长效

头孢他定抗绿脓杆菌强四代头孢菌素类药物分类一代头孢氨苄先锋I22

头孢菌素类抗菌作用及机制

杀菌药

抗菌谱广

与青霉素、氨基甙类有协同作用细菌对头孢与青霉素之间有交叉耐药性

抗菌机制似青霉素

与细胞膜上PBPs结合妨碍粘肽形成阻止细

胞壁合成

头孢菌素类抗菌作用及机制杀菌药抗菌谱广23

头孢菌素类特点第一代对革兰氏阳性菌作用强对青霉素酶稳定有一定的肾毒性第二代对革兰氏阴性菌作用增强对β－内酰胺酶稳定肾毒性降低第三代对革兰氏阴阳性菌绿脓杆菌均有效半衰期长组织穿透力强对β－内酰胺酶稳定基本无肾毒性第四代对1类β内酰胺酶(针对头孢的酶)稳定对三代耐药的革兰氏阴性菌可能有效头孢菌素类特点第一代对革兰氏阳性菌作用强24

头孢类临床应用

第一代

头孢唑啉

主要用于敏感菌所致的呼吸道尿道及软组织感染以及耐药金葡菌感染

第二代

头孢呋辛头孢孟多

主要用于革兰氏阴性菌感染

第三代头孢哌酮头孢曲松头孢他定用于革兰氏阳性及阴性菌所致的各种严重的

全身感染(呼吸道泌尿系统胆道中枢神经系统骨髓各种败血症)及铜绿假单胞菌感染

第四代用于对三代耐药的革兰氏阴性细菌感染头孢类临床应用第一代头孢唑啉25

头孢类体内过程大多注射给药易透入各种组织中头孢氨苄及羟氨苄、头孢克洛耐酸（口服药）多数半衰期0.5-2hrs头孢曲松8hrs不良反应过敏反应常见但较轻皮疹腹泻静脉炎青霉素过敏者少数交叉过敏第一代头孢大剂量有肾毒性第三代大剂量可致二重感染或肠球菌、铜绿假

单胞菌、念珠菌增殖头孢类体内过程26抗革兰氏阳性菌为主及抗耐药金葡菌大环内酯类(如红霉素)

林可霉素类

多肽类(如万古霉素)大环内酯类等抗生素红霉素抗革兰氏阳性菌为主及抗耐药金葡菌大环内酯类等抗生素红霉素27结构中具有14、15、16元大环内酯环抑菌药抗菌作用对革兰氏阳性菌抑菌作用强（金葡菌表皮葡萄球菌各组链球菌肺炎球菌白喉杆菌百日咳杆菌

破伤风杆菌）对某些阴性菌亦有较强作用（脑膜炎球菌淋球菌流感杆菌）对肺炎支原体衣原体立克次体有效

大环内酯类共性结构中具有14、15、16元大环内酯环大环内酯类共性28

大环内酯类共性

速效抑菌药与静止期杀菌药合用

抗菌机制

与细菌核蛋白体50S亚基结合阻断t-RNA结合

至供位（P位）上同时也阻断多肽链自受位（A位）的位移从而抑制细菌蛋白质合成

大环内酯类共性速效抑菌药与静止期杀菌药合用29结构中具有14、15、16元大环内酯环抑菌药本类各药间通常有交叉耐药胃酸破坏肠衣片血药浓度低但组织及痰胆汁中浓度高主要经胆汁排泄

大环内酯类共性结构中具有14、15、16元大环内酯环大环内酯类共性30

大环内酯类共性临床应用主要用于由金葡菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及支原体等引起的轻症呼吸

道感染或作为对青霉素类过敏者的替代药物（作用较青霉素弱易产生耐药性但停药数月

后可恢复敏感性）可做为白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体性婴儿肺炎等的首选药

不良反应毒性低胃肠道反应肝损害耳毒性二重感染大环内酯类共性临床应用31

红霉素体内过程口服剂经胃肠道吸收广泛分布于全身各组织

及体液中肝及胆汁中浓度最高主要经肝脏代谢从胆汁中排泄进行肠肝循环临床应用军团菌病、百日咳，空肠弯曲菌肠炎、支原体肺炎首选不良反应胃肠道反应常见可致肝脏肿大、转氨酶升高、胆汁淤积性黄疸停药后可恢复偶可出现伪膜性肠炎红霉素体内过程32

阿奇霉素克拉霉素抗菌活性增强后者对革兰氏阴性菌亦有效

其他大环内酯类药物其他大环内酯类药物33

林可霉素及克林霉素

抗菌作用

对金葡菌（包括耐药金葡菌）、溶血性链球菌、肺炎球菌及大多数厌氧菌有效对革兰氏阴性菌大多无效

抗菌作用机制与细菌核蛋白体50S亚基结合抑制肽酰基转移酶使肽链延伸受阻从而抑制蛋白质合成（与红霉素竞争结合位点）

林可霉素及克林霉素抗菌作用34

林可霉素类应用

用于敏感菌引起的呼吸道感染、

急慢性骨及关节感染等不良反应胃肠道反应多见难辨梭状芽孢杆菌引起的伪膜性肠炎变态反应肝毒性偶见神经肌肉阻断作用

林可霉素类应用35

万古霉素及去甲万古霉素为糖肽类化合物仅对革兰氏阳性菌有强大杀菌作用抗菌机制为阻碍细胞壁合成细菌对本品不产生耐药性主要用于耐药金葡菌引起的严重感染

耐药肠球菌、链球菌心内膜炎及其他抗生素引起的伪膜性肠炎

毒性大（变态反应、耳毒性、肾毒性、胃肠道等）万古霉素及去甲万古霉素为糖肽类化合物36杀菌性细菌蛋白质合成抑制剂对革兰氏阴性菌高效历史链霉素1944土壤链丝菌抗革兰氏阴性菌抗结核杆菌新霉素1949毒性大庆大霉素1963抗革兰氏阴性菌抗菌谱广阿米卡星（丁胺卡那霉素）半合成抗菌谱广耐革兰氏阴性菌的钝化酶*氨基甙类抗生素*杀菌性细菌蛋白质合成抑制剂*氨基甙类抗生素*37杀菌剂对静止期细菌作用较强吸附于细菌体表面造成胞膜缺损细菌体内离子、核苷酸、酶等外漏阻碍细菌蛋白质合成的多个环节起始阶段抑制70S始动复合物形成与30S结合使mRNA上的密码错译合成异常蛋白质阻碍已合成的肽链释放阻止70S核蛋白体解离耗竭核蛋白体氨基甙类抗菌机制杀菌剂对静止期细菌作用较强氨基甙类抗菌机制38*体内过程*

口服难吸收注射吸收迅速主要分布于细胞外液

不易透过血脑屏障耳肾浓度高大部以原形从尿排出临床应用革兰氏阴性菌所致全身感染联合用药治疗革兰氏阳性菌结核氨基甙类*体内过程*氨基甙类39*不良反应*耳毒性

前庭损害：眩晕恶心呕吐

耳蜗神经损害：听力下降耳聋不可逆肾毒性

蛋白尿血尿氮质血症

肾功能衰竭多为可逆神经肌肉阻断

抑制Ach释放络合Ca2+离子

表现为肌无力呼吸肌麻痹

对抗剂：钙剂新斯的明其他

过敏周围神经炎氨基甙类*不良反应*氨基甙类40药物相互作用与下列药物合用可能增加毒性有耳毒性的药物：速尿有肾毒性的药物：第一代头孢菌素类有肌松作用的药物：肌松剂安定林可霉素类碱性药物：碳酸氢钠氨茶碱氨基甙类药物相互作用氨基甙类41链霉素对多数革兰氏阴性菌有杀菌作用抗结核杆菌目前耐药菌日益增多主要用于抗结核治疗不良反应过敏耳肾毒性

神经肌肉阻断氨基甙类各药特点链霉素氨基甙类各药特点42*庆大霉素*抗革兰氏阴性菌作用强大（包括铜绿假单胞菌）对金葡菌及肠球菌亦有效耐药性形成慢敏感性恢复快毒性相对较小价廉氨基甙类各药特点*庆大霉素*氨基甙类各药特点43庆大霉素主要用于革兰氏阴性菌导致的感染（泌尿道呼吸道腹部等）铜绿假单胞菌感染口服可用于肠道准备及感染妥布霉素与庆大霉素相似可作二线药氨基甙类各药特点庆大霉素氨基甙类各药特点44阿米卡星（丁胺卡那霉素）作用与庆大霉素相似对细菌钝化酶稳定用于对其他氨基甙类耐药菌的感染（目前耐药菌亦日益增多）对结核杆菌有效

氨基甙类各药特点阿米卡星（丁胺卡那霉素）氨基甙类各药特点45多粘菌素B多粘菌素E对革兰氏阴性菌有强大抗菌活性作用于细菌细胞膜使细菌体内重要物质外漏死亡口服不吸收注射给药主要用于对其他药物耐药的革兰氏阴性菌如铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性菌的感染毒性大(肾神经血液肝脏等毒性变态反应)多粘菌素类多粘菌素B多粘菌素E多粘菌素类46

四环素类（自习）抗菌作用特点

广谱抑菌药对革兰氏阳性及阴性菌均有抑菌效果耐药多见对立克次体支原体衣原体有较强抑制作用抗菌活性米诺环素>多西环素>四环素作用机制进入细菌胞浆与核糖体30S亚基结合阻止肽链延长及蛋白质合成临床应用细菌感染已较少应用四环素类立克次体感染(斑疹伤寒Q热恙虫病等)首选支原体肺炎或支原体致泌尿系感染衣原体感染(鹦鹉热沙眼性病性淋巴肉芽肿)四环素类（自习）抗菌作用特点47

四环素类不良反应多且较严重胃肠道恶心呕吐

二重感染皮肤粘膜正常菌群被抗菌药抑制后原来不敏感菌群大量繁殖变为优势菌群造成新的感染如真菌感染性鹅口疮肠炎及难辨梭状芽孢菌感染致伪膜性肠炎影响骨骼及牙齿发育与骨牙中的钙结合常用外用药

四环素及金霉素眼膏用于治疗结膜炎及沙眼等

四环素类不良反应多且较严重48

氯霉素(自习)广谱抑菌药严重不良反应为骨髓抑制目前已很少用主要用于其他药耐药菌感染的备选药价格低廉也用于伤寒立克次体严重等感染眼科局部用药(氯霉素眼药水)氯霉素(自习)广谱抑菌药49结核病

tuberculosis

结核分枝杆菌感染肺结核皮肤结核骨结核脊椎结核肾结核淋巴结核全身播散性粟粒样结核脑膜结核

抗结核病药结核病tuberculosis抗结核病药50结核分枝杆菌生长缓慢结核病多为慢性增生性病灶结核病药物治疗的特殊性患者对药物的耐受性药物毒性药物穿透力细菌的耐药性

抗结核病药结核分枝杆菌生长缓慢抗结核病药51一线药作用强毒性尚能接受异烟肼利福平链霉素乙胺丁醇吡嗪酰胺二线药用于耐药菌氧氟沙星环丙沙星对氨基水杨酸卡那霉素丁胺卡那霉素乙硫异烟胺抗结核病药一线药作用强毒性尚能接受抗结核病药52异烟肼（isoniazid雷米封）抗结核菌作用强抑制分枝菌酸合成使结核菌丧失耐酸性、

疏水性及增殖力而死亡穿透力强全身分布各型结核的首选药

不良反应

肝损害神经炎过敏抗结核病药异烟肼（isoniazid雷米封）抗结核病药53利福平（rifampicin）广谱抗菌药抑制依赖于DNA的RNA多聚酶阻碍mRNA合成对结核菌、麻风菌、革兰氏阳性菌作用强对革兰氏阴性菌、衣原体有抑制作用穿透力强用于各型结核病麻风金葡菌感染

不良反应胃肠道肝损过敏白细胞减少抗结核病药利福平（rifampicin）抗结核病药54

链霉素

第一个有效的抗结核病药

作用次于异烟肼及利福平穿透力弱各型结核早期联合用药之一抗结核病药链霉素抗结核病药55乙胺丁醇

对繁殖期结核菌抑制作用强不良反应视神经炎胃肠道肝损过敏各型结核联合用药之一吡嗪酰胺酸性环境中抗结核菌作用强结核菌对其易产生耐药性无交叉耐药抗结核早期联合用药之一不良反应

肝毒性关节痛抗结核病药乙胺丁醇抗结核病药56

早期联合足疗程

早期用药联合用药至少2药联合坚持疗程及规律性用药6月疗程：异＋利＋吡2月9月疗程：异＋利联合方案4药联合：异＋利＋吡＋乙或链5、6药联合：用于HIV感染者耐药菌感染抗结核病用药原则早期联合足疗程抗结核病用药原则57磺胺类及磺胺增效剂硝基呋喃类硝基咪唑类喹诺酮类人工合成类抗菌药物磺胺类及磺胺增效剂人工合成类抗菌药物58概况30年代发现的第一类能有效治疗全身感染的化学治疗药物使用方便价廉性质稳定抑菌药与磺胺增效剂合用疗效增强抗菌谱增大

磺胺类及磺胺增效剂概况磺胺类及磺胺增效剂59

HistoryofsulfonamidesInvestigationsattheIGFarbenindustrieresulted,in1932,inaGermanpatenttoKlarerandMietzsch,coveringPRONTOSILandseveralotherazo(偶氮)dyescontainingasulfonamidegroup.Domagk,aresearchdirectoroftheIGworkingwithKlarerandMietzsch,wasawareofthefactthatsyntheticazodyeshadbeenstudiedfortheiractionagainststreptococci,whichpromptedhimtotestthenewcompounds.HequicklyobservedthatmicewithstreptococcalandotherinfectionscouldbeprotectedbyPRONTOSIL(Domagk,1935).ThecreditforthediscoveryofthechemotherapeuticvalueofPRONTOSILbelongstoDomagk,whowasawardedtheNobelPrizeinMedicinefor1938.

Historyofsulfonamides60

Historyofsulfonamides

In1933,thefirstclinicalcasestudywasreportedbyFoerster,whogavePRONTOSILtoa10-month-oldinfantwithstaphylococcalsepticemia(葡萄球菌败血症)andobtainedadramaticcure.However,nogreatattentionwaspaidelsewheretotheseepochmarking(apogee,最高点，最远点，极点)advancesinchemotherapyuntiltheinterestofEnglishinvestigatorswasaroused.ColebrookandKennyaswellasButtleandcoworkers(1936)reportedtheirfavorableclinicalresultswithPRONTOSILanditsactivemetabolite,sulfanilamide,inpu’erperal(产妇)sepsisandmeningococcalinfection(脑膜炎球菌).Thesetworeportsawakenedthemedicalprofessiontothenewfieldofantibacterialchemotherapy,andexperimentalandclinicalarticlessoonappearedingreatprofusion.Historyofsulfonamides61

抗菌作用机制(细菌不能利用外源性叶酸,须自身合成)对氨基苯甲酸(PABA)

磺胺(结构与PABA相似)

＋二氢喋啶二氢喋酸合成酶

二氢喋酸谷氨酸＋

二氢叶酸二氢叶酸还原酶甲氧苄啶

四氢叶酸参与核酸代谢磺胺类及磺胺增效剂抗菌作用机制磺胺类及磺胺增效剂62*抗菌谱广*对金葡菌、链球菌、志贺菌属(如痢疾杆菌)、大肠及变形杆菌等有良好抗菌作用对少数真菌、衣原体、原虫有效细菌对各种磺胺间有交叉耐药口服及局部用药制剂均有磺胺嘧啶等在脑脊液中浓度高磺胺类特点*抗菌谱广*磺胺类特点63*不良反应*

较多

胃肠道恶心呕吐

过敏发热溶血皮疹剥脱性皮炎

肾损害在尿中形成结晶造成血尿及

肾功能损害

肝损害

粒细胞减少磺胺类特点*不良反应*较多磺胺类特点64*复方新诺明*：磺胺甲口恶唑＋甲氧苄啶

联合应用抗菌谱增加疗效增加耐药产生减慢

用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道

感染；中耳炎；伤寒；疟疾；淋病等*外用磺胺*

磺胺嘧啶银盐烧伤创面

磺胺米隆烧伤创面渗透性强

磺胺醋酰钠眼科感染因较多的不良反应(尤其是长效磺胺)及耐药问题，其他多数曾经广泛使用的磺胺类药物目前多已不用磺胺类药理学特点*复方新诺明*：磺胺甲口恶唑＋甲氧苄啶磺胺类药理学特点65呋喃妥因（呋喃坦啶）抗菌谱广杀菌作用尿中浓度高

主要用于尿路感染不良反应为胃肠道反应神经炎等长期使用可导致神经退行性病变肺纤维化等呋喃唑酮对沙门菌属、大肠杆菌等作用较好主要用于消化道感染硝基呋喃类呋喃妥因（呋喃坦啶）硝基呋喃类66甲硝唑（灭滴灵）分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基抑制DNA合成而发挥抗厌氧菌作用主要用于治疗厌氧菌感染所致的口腔腹腔盆腔下呼吸道骨关节等部位的感染硝基咪唑类甲硝唑（灭滴灵）硝基咪唑类67简史萘啶酸1962年口服吸收差抗菌谱窄吡哌酸

20世纪70年代

口服吸收少抗菌活性强于萘啶酸多用于尿路及肠道感染*氟喹诺酮类*20世纪70年代末期开始诺氟沙星1979年

含氟抗菌谱及抗菌活性明显提高4－喹诺酮母核结构改造与构效20世纪90年代后研制的第3、4代喹诺酮类喹诺酮类简史喹诺酮类68与细菌DNA双链中非配对碱基结合抑制DNA螺旋酶的A亚单位使DNA超螺旋结构不能封口导致DNA降解及细菌死亡氟喹诺酮类对哺乳类动物细胞中与细菌DNA螺旋酶生物活性相似的拓朴异构酶II影响较小*喹诺酮类作用机制*与细菌DNA双链中非配对碱基结合*喹诺酮类作用机制*69喹诺酮类作用机制喹诺酮类作用机制70杀菌作用抗菌谱广对革兰氏阴性菌有强大杀菌作用对多数革兰氏阳性菌及金葡菌亦有良好抗

菌作用其他有效菌：结核杆菌

厌氧菌支原体

衣原体*氟喹诺酮类共同特点*杀菌作用*氟喹诺酮类共同特点*71

耐药性耐药性产生慢细菌对本类药与其他抗菌药之间通常无交叉耐药性体内过程口服吸收良好体内分布广血浆半衰期相对较长多数从尿中排泄尿中浓度高

氟喹诺酮类共同特点耐药性氟喹诺酮类共同特点72

*适用范围*广用于敏感菌所致感染呼吸道、尿路感染

前列腺炎、淋病革兰氏阴性菌所致的皮肤、骨关节、盆

腔及软组织感染

氟喹诺酮类共同特点*适用范围*广氟喹诺酮类共同特点73

*不良反应*相对较少可引起幼年动物软骨组织损害儿童及妊娠、哺乳期妇女不宜用

中枢系统不良反应

精神症状头晕抽搐

胃肠道不良反应恶心呕吐食欲减退

药物相互作用

可抑制口服抗凝药在肝脏的代谢不宜与抗酸药合用以免形成络合物氟喹诺酮类共同特点*不良反应*相对较少氟喹诺酮类共同特点74

诺氟沙星（氟哌酸）抗菌谱广抗菌作用强对革兰氏阴性菌作用强对阳性菌亦有效对铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)有效口服吸收易受食物影响体内分布广半衰期3～4小时主要用于尿路及肠道感染氟喹诺酮类药各药特点诺氟沙星（氟哌酸）氟喹诺酮类药各药特点75

氧氟沙星（氟嗪酸）抗菌谱广抗菌作用强对革兰氏阳性及阴性菌均有效对绿脓杆菌及甲氧西林耐药金葡菌有效对结核杆菌、厌氧菌、肺炎支原体有效口服吸收快而完全体内分布广痰、胆汁、尿中浓度高血药浓度高半衰期长5～7小时广泛用于各类敏感菌所致的感染氟喹诺酮类药各药特点氧氟沙星（氟嗪酸）氟喹诺酮类药各药特点76

环丙沙星（环丙氟哌酸）抗菌谱广抗菌作用强对革兰氏阳性及阴性菌均有效对耐药绿脓杆菌及甲氧西林耐药金葡菌、耐药淋球菌及流感杆菌有效对氨基甙类及三代头孢等耐药菌仍有效口服吸收生物利用度30％～60％体内分布广泛用于各类敏感菌所致的感染氟喹诺酮类药各药特点环丙沙星（环丙氟哌酸）氟喹诺酮类药各药特点77恶性肿瘤与治疗方法手术放射线化学疗法免疫疗法等抗恶性肿瘤药的主要适应证某些全身性肿瘤如白血病、绒癌首选多数常见肿瘤如肺癌、胃癌作为手术等疗法等辅助及巩固治疗方法一些晚期肿瘤姑息性治疗

抗恶性肿瘤药恶性肿瘤与治疗方法抗恶性肿瘤药78

按结构及来源分烷化剂如氮芥

抗代谢药如嘧啶类似物

抗生素类如丝裂霉素

激素类如皮质激素

植物类如长春新碱其他铂类配合物按作用类型分直接杀伤肿瘤细胞药

促分化药

免疫调节剂抗恶性肿瘤药物分类按结构及来源分抗恶性肿瘤药物分类79按对细胞增殖动力学影响分细胞周期特异性如烷化剂细胞周期非特异性抗癌药如抗代谢药按对生物大分子作用分影响核酸生物合成的药物直接破坏DNA并阻止其复制的药物干扰转录过程阻止RNA合成的药物影响蛋白质合成的药物影响激素平衡的药物抗恶性肿瘤药物分类按对细胞增殖动力学影响分抗恶性肿瘤药物分类80*共性*

骨髓抑制：WBC、Pl、RBC减少

消化道反应：恶心呕吐食欲下降

口腔粘膜反应：口炎溃疡

脱发其他肝肾损害神经炎出血性膀胱炎心肌损害免疫抑制抗恶性肿瘤药的不良反应*共性*抗恶性肿瘤药的不良反应81抗恶性肿瘤药的耐药问题天然耐药性肿瘤细胞对化疗药物一开始就耐药如处于非增殖G0期的瘤细胞对多数抗癌药不敏感获得性耐药性原来敏感的肿瘤细胞在多次接触抗癌药后产生的不敏感性多药耐药性肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤细胞后产生了对多种结构不同且作用机制各异的抗癌药的耐药根据药物的不同作用及肿瘤类型设计联合化疗方案，可提高疗效延缓耐药性的产生抗恶性肿瘤药的耐药问题天然耐药性肿瘤细胞对化疗药物一开始821、影响核酸生物合成主要作用于S期的周期特异性药物（抗代谢药）5－氟尿嘧啶（5－FU）阻止脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸对多数肿瘤有效，尤其是消化道癌及乳癌口服吸收不规则静脉给药全身分布不良反应共性＋共济失调、肝肾损害常用抗肿瘤药1、影响核酸生物合成主要作用于S期的周期特异性药物（抗代谢831、影响核酸生物合成主要作用于S期的周期特异性药物（抗代谢药）6－巯基嘌呤阻止肌苷酸腺苷酸＋鸟苷酸对儿童急淋及绒癌效果好口服吸收良好全身分布不良反应共性＋肝损害、高尿酸血症常用抗肿瘤药1、影响核酸生物合成主要作用于S期的周期特异性药物（抗代谢841、影响核酸生物合成主要作用于S期的周期特异性药物（抗代谢药）阿糖胞苷抑制DNA多聚酶对成人急粒、急单有效不良反应共性＋肝损害常用抗肿瘤药1、影响