抗感染药物研究进展-2-【课件】

抗感染药物研究进展张晓梅江南大学医药学院2008.11抗感染药物研究进展张晓梅1人工合成类抗菌药磺胺类喹诺酮类磺胺类2

磺胺类药物和甲氧苄啶

3药物发展史

最早出现的人工合成抗菌药

1932年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。

药物发展史4令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内则不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定，“百浪多息”一定是在体内变成了对细菌有效的另一种东西。于是他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。其实，早在1908年就有人合成过这种化合物，可惜它的医疗价值当时没有被人们发现。磺胺的名字很快在医疗界广泛传播开来。

令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内5抗菌作用机制

影响叶酸代谢抗菌作用机制61.全身性感染

短效 磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染

长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用

中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD—流脑首选SMZ—泌尿道、消化道和呼吸道感染与甲氧苄啶合用

常用药物及临床应用1.全身性感染常用药物及临床应用7抗感染药物研究进展-2_【课件】8抗感染药物研究进展-2_【课件】9第一代萘啶酸 第二代吡哌酸 第三代氟喹诺酮类第四代药物发展史第一代萘啶酸10氟喹诺酮类环丙沙星(ciprofloxacin) 氧氟沙星(ofloxacin) 依诺沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟罗沙星(fleroxacin) 诺氟沙星(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)氟喹诺酮类环丙沙星(ciprofloxacin) 氧氟沙11

喹诺酮类第一代奈啶酸仅对Gr-菌有效/吸收差/反应多；第二代吡哌酸对Gr-杆菌有效可用于尿路感染；第三代氟喹诺酮类（氟哌酸/环丙/依若/氧氟/左氟/洛美/培氟沙星等），对Gr-/+菌、铜绿假单孢菌均有效。体内分布广、半衰期长、反应轻、耐药率低，可用于各种感染；第四代莫西/加替/司帕/左氧氟沙星，对Gr-/+菌及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强，能安全、有效地治疗各种感染。喹诺酮类第一代奈啶酸仅对12抗菌作用机制抗菌作用机制13诺氟沙星(norfloxacin)

用于泌尿系和肠道感染环丙沙星(ciprofloxacin)

应用广抗菌活性强用于G-、耐药菌株感染氧氟沙星(ofloxacin)

用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星(fleroxacin)抗菌谱广抗菌活性强口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin)

主要对G-、G+用于耐药菌株感染常用药物特点诺氟沙星(norfloxacin)14新喹诺酮Balofloxacin(巴洛沙星)Q－35中外制药目前中外制药公司与汽巴-加基公司正在日本联合开发，本品于2001年中期提出申请，ChoongwaePharma公司的口服氟喹诺酮类抗菌药物巴洛沙星（balofloxacin，Q-35）2002年3月7日在韩国获得其世界范围内的第一个许可。本品将以Q-roxin之名面市。Clinafloxacin（克林沙星）PD－127391WarnerLanbert于1999年停止克林沙星的开发

PazufloxacinT－3761甲磺酸帕珠沙星,富山化学,在日本上市PrulifloxacinNM－441普卢利沙星,日本明治制药公司(MeijiSeika)上市时间及国家：2002年10月8日在日本上市NoxlfloxacinBayl2－8039Bayer新喹诺酮Balofloxacin(巴洛沙星)Q－3515已经开始临床研究的品种新喹诺酮试验编号开发单位

amifloxacin（氨氟沙星）WIN－49375山之内

sltafloxacinDU－6859a第一制药，BMY－40062BMS

CS－940三共

DS－4524第一制药

E－4441西班牙Esteve

HSR－903北陆制药

KB－5246田边制药

Y－26611吉富制药已经开始临床研究的品种16喹诺酮类药物研究进展新近正在开发的新喹诺酮类药物既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体等也有一定作用。克服喹诺酮类耐药性的研究也有新进展。2-Pyridone类化合物ABT-719(A-86719)是作用于不同靶位的新DNA旋转酶抑制剂，对耐环丙沙星的金葡球菌、表葡球菌、肠球菌和MRSA均有很强活性；新近发现的喹诺酮外排泵抑制剂MC-207110能使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。CJ-13136是假诺卡氏菌产生的新喹诺酮，对幽门螺杆菌有极强的选择性抗菌作用。喹诺酮类药物研究进展新近正在开发的新喹诺酮类药物既保留了抗革17新品种有些结构较以前经典产品有很大的改进，而更重要的是其药理特性较以往又有了巨大的改善，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对大部分致病菌来讲，已经达到或超过了抗菌药物的王牌β-内酰胺类抗生素。新品种有些结构较以前经典产品有很大的改进，而更重要的是其药理18市场前景喹诺酮类药物的销售额呈上升态势，成为紧随头孢类之后的第二位抗生素品种。统计数据显示，目前全球喹诺酮类药物的年平均增长率达到10％左右，年销售额也超过了100亿美元。有预测，到2010年，喹诺酮类药物占抗菌药的市场份额将由现在的18％上升到34％，将取代头孢类药物而成长为第一位的抗菌药物。21世纪将是喹诺酮时代。

市场前景喹诺酮类药物的销售额呈上19其他类抗感染药物

硝基呋喃类药物甲硝唑（灭滴灵）其他类抗感染药物

20呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin）治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone）口服不吸收，治疗肠炎和痢疾呋喃西林外用治疗创伤和皮肤感染硝基呋喃类药物呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin）硝基呋喃类21合成类抗菌药花样翻新引人注目的一个新进展是结构新颖的唑烷酮类抗生素的发现。唑烷酮类抗生素为抑菌剂，通过选择性地与50S核糖体的23S亚单位结合，抑制起始复合物的形成，在翻译的早期阻断细菌蛋白的合成。其独特的作用特点使其与其它蛋白合成抑制剂间没有交叉耐药发生。该类抗生素中的利奈唑胺(Linezolid)对MRSA等多重耐药革兰氏阳性菌的疗效优于万古霉素，利奈唑胺与Syneracid均已获FDA批准，可用于VRE所致严重感染的治疗。另外，科研人员在对二氢叶酸还原酶抑制剂的研究发现了药代动力学性能和抗菌活性更好的新抗菌药；在合成新化合物的筛选中，找到了螺异唑衍生物KY-9和喹啉-吲哚衍生物SEP-32196，它们对多重耐药性金葡球菌、MRSA、VRE等均有较强抗菌作用；抗结核杆菌的新药研究则找到了对耐药性结核杆菌有效的硝基咪唑并吡喃类化合物PA-824和具有较强抗结核杆菌作用的吡咯衍生物BM-212。合成类抗菌药花样翻新引人注目的一个新进展是结构新颖的唑烷酮类22抗感染药物研究进展-2_【课件】23

抗真菌药抗真菌药24各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎 各种癣菌真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素浅部真菌病25灰黄霉素(griseofulvin)作用机制渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵入，对各类癣菌有抑制作用给药途径口服有效，外用无效不良反应多、轻，与青霉素部分交叉过敏为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用

抗生素类灰黄霉素(griseofulvin)26两性霉素B(amphotericinB)药理作用多烯类，对深部真菌有强大抑制作用首选治疗深部真菌感染作用机制选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床应用口服用于肠道真菌感染注射用于全身真菌感染不良反应毒性较大 ①急性毒性反应 ②肾损害 ③血液系统毒性反应 ④心血管系统毒性反应两性霉素B(amphotericinB)27制霉菌素(nystatin)作用机制 多烯类，作用及机制同两性霉素B 对各类真菌均有抑制作用 对阴道滴虫有抑制作用不良反应

毒性较两性霉素B更大，不能注射。临床用途 口服或局部给药

口服用于胃肠真菌病 局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及 阴道霉菌病制霉菌素(nystatin)28①咪唑类(imdazole)克霉唑(clotrimazole)咪康唑(miconazole)酮康唑(ketoconazole)②三唑类(triazole)氟康唑(fluconazole)伊曲康唑(itraconazole)唑类抗真菌药①咪唑类(imdazole)29作用机制抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使通透性增加临床应用浅部—克霉唑、咪康唑、酮康唑深部—氟康唑浅部、深部—伊曲康唑作用机制抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜30特比萘芬(terbinafine)作用机制 选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶， 抑制麦角固醇合成 癣菌—杀菌作用念珠菌—抑菌临床应用 主要用于浅部真菌病其他类抗真菌药特比萘芬(terbinafine)31氟胞嘧啶(flucytosine)作用机制 转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶 干扰DNA合成。临床应用 与两性霉素B联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎氟胞嘧啶(flucytosine)32抗真菌药研究进展

1、对现有抗真菌药剂型的改进：

已开发的二性霉素B脂质体有三种包括二性霉素B脂质体、脂质复合物和胶体分散体，均为静脉给药。二性霉素B脂质体3mg.Kg-1.d-1相当于两性霉素1mg.Kg-1.d-1，（肾毒性下降）分别为19%和37%。伊曲康唑以可溶性辅料羟丙基制成ß环糊精剂型，空腹吸收快，血浆浓度高，生物利用度提高至55%，对深部真菌、曲霉菌感染有效。

抗真菌药研究进展1、对现有抗真菌药剂型的改332、真菌细胞壁抑制剂的研发卡泊芬净,Caspofungin,商品名科赛斯，被称为抗真菌的青霉素，对念珠菌和曲霉菌感染有效；与氟康唑、伊曲康唑合用治疗白色念珠菌、隐球菌和粗孢子菌感染有协同作用，疗效及耐受性好，毒性低；西洛芬净,Cilofungin,对念珠菌和曲霉菌感染有效；其溶血作用仅为棘白霉素的1/10；2、真菌细胞壁抑制剂的研发卡泊芬净,Caspofungin,34

3、三唑类抗真菌药进展迅速代表药有氟康唑、伊曲康唑和优立康唑；其特点为----抗真菌谱广、血浆半衰期长、可在角化组织及肺/脾中蓄积；因而用于甲癣和全身真菌感染治疗。3、三唑类抗真菌药进展迅速代表药有氟康唑、伊35

抗结核病药抗结核病药36二线药氨硫脲卷曲霉素对氨水杨酸乙硫异烟胺环丝氨酸卡那霉素一线药异烟肼利福平链霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇抗结核病药包括：二线药一线药抗结核病药包括：37抗菌机制 抑制分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力 有杀菌和抑菌作用 易产生耐药性，强调联合用药异烟肼(isoniazid,INH,雷米封）抗菌机制 异烟肼(isoniazid,38抗菌谱 广谱分枝杆菌、G+、G-、病毒、衣原 体，为抑菌和杀菌药作用机制 抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍 mRNA合成。耐药性RNA多聚酶亚单位（靶位）突变利福平(rifampicin)抗菌谱 广谱分枝杆菌、G+、G-、病毒、衣原39抗菌机制对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。与二价金属离子络合，干扰菌体RNA合成耐药性不易产生耐药性 主要与异烟肼、利福平合用不良反应较少长期—球后视神经炎定期作眼科检查乙胺丁醇(ethambutal)抗菌机制对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。乙40特点：发现最早穿透力弱易产生耐药性耳毒性强调联合用药，尤其结核病急性期链霉素(streptomycin)特点：链霉素(streptomycin)41特点：口服吸收迅速酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌易产生耐药性长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)特点：吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)42抗病毒药物据不完全统计，人类的传染病中病毒性疾病高达60%～65%，病毒性疾病已成为当前严重危害人类健康的大敌。抗病毒药物据不完全统计，人类的传染病中病毒性疾病高达60%～43

抗病毒药物的开发1962年第一抗病毒药物－碘苷出现，用于抗疱疹。同年又出现金刚烷胺，用于抗流感病毒，于1966年批准上市。1976年美国FDA批准上市的干扰素是第一个广谱抗病毒药物。无环鸟苷（阿昔洛韦）是第一个特异性的抗病毒酶的抑制剂（特异性：专对一类病毒有效，对其它病毒无效），它的毒性很低，可以有效地抑制疱疹病毒。1986年出现了第一个抗艾滋病药物AZT，它可以抗艾滋病毒地逆向转录酶，1990年第一个抗艾滋病毒的蛋白酶抑制剂－沙奎拉韦出现，1996年它和AZT等抗逆向转录酶的药物联合使用，就是鸡尾酒疗法，此疗法可以有效地控制艾滋病情。抗病毒药物的开发1962年第一抗病毒药物－碘44

目前临床上应用的抗病毒药主要有五类（1）抑制脱氧核糖核酸型病毒（抗DNA），如碘苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、阿糖腺苷等。

（2）阻止病毒穿入宿主脱壳，防止宿主细胞感染，如金刚烷胺等。

（3）抑制核糖核酸型病毒（抗RNA），如病毒唑（三氮唑）核苷。

（4）激发宿主细胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒繁殖，如干扰素等。（5）抑制病毒颗粒表面神经氨酸酶活性，阻止病毒释放，如异喹啉类等。

目前临床上应用的抗病毒药主要有五类45阿昔洛韦

拉米夫定阿昔洛韦拉米夫定46

抗肝炎病毒药物--拉米夫定新一代核苷类抗病毒药，1995年被美国FDA批准作为治疗HIV/AIDS患者，1998年被我国批准用于治疗慢性肝炎药物；为底物竞争性抑制剂，抑制病毒逆转录酶，而抑制病毒DNA合成。抗肝炎病毒药物--拉米夫定新一代核苷类抗病毒药47禽流感及达菲禽流感席卷全球人感染死亡率高各国政府高度重视禽流感及达菲禽流感席卷全球48禽流感病毒H1N5型禽流感病毒H1N5型49中药八角--莽草酸--达菲中国种植的中药八角被发现是世界上对抗禽流感的唯一良方。八角又名大茴香，是木兰科期莽草属树的果实，形若星状，因而得名。八角果实内含莽草酸成分，莽草酸是制造世界上唯一能抑制禽流感药物达菲的原料。中药八角--莽草酸--达菲中国种植的中药八角被发现是世界上对50

八角与莽草酸

ShikimicAcid，分子量174.15

分子式C7H10O5；熔点185℃~187℃

旋光度-180°

莽草酸具有有抗炎、镇痛作用，莽草酸还可作为抗病毒和抗癌药物中间体。

八角与莽草酸51临床研究的新型抗病毒药物100个抗AIDS新药正向美国FDA申请临床试验；其中有：抑制HIVgp41介导融合的T-20（36个氨基酸多肽）；正在全球100多个地区进行临床试验；HIV融合抑制剂FP21399；免疫调节剂Proleukin(重组IL-2）；核苷类HIVRT抑制剂entricitabine);非核苷类HIVRT抑制剂emivirine(MKC-442);蛋白酶抑制剂tripanavir(PNU-140690);抗乙肝病毒新药有：Adefovirdipivoxil;Entecavir抗流感病毒新药：RWJ0270201临床研究的新型抗病毒药物100个抗AIDS新药正向美国FDA52科学家发现新的抗菌素-平板霉素

美国默克公司(MerckSharp&Dohme)由几十名科学家组成的研究小组在华人科学家汪俊领导下成功地发现了一种全新的抗菌素-Platensimycin，其中文命名为平板霉素。此项成果的科学论文于5月18号在世界最著名的英国自然杂志发表后不仅引起了同行专家的高度评价，也引起了世界各大新闻机构的连日报导。科学家发现新的抗菌素-平板霉素美国默克公司(MerckS53平板霉素对革兰氏阳性细菌具有广谱活性的强力抗生效果.特别是它能够对抗一些临床上难以治疗的抗药性细菌，如对二甲氧基苯青霉素具有抗药性的金黄葡萄球菌(MRSA)和对万古霉素具有抗药性的肠球菌。一种新抗生素可以靶向细菌脂肪酸合成过程中起关键作用的酶，进而遏制细菌的抗药性，而且还可有效地杀死革兰氏阳性细菌中葡萄球菌和肠球菌等具有广泛抗药性的致病菌。平板霉素对革兰氏阳性细菌具有广谱活性的强力抗生效果.特别是54汪俊博士领导的科研小组首先建立了一个对特定新靶灵敏度极高的全细胞筛选技术。此筛选技术有三大特点：一是探测灵敏度高，二是能够选择特定靶子，三是具有杀菌能力。汪俊博士领导的科研小组首先建立了一个对特定新靶灵敏度极高的全55利用这种技术科学研究小组筛选了从世界各地搜集来的250,000个自然样品.经过一系列分析与纯化终于分离出了平板霉素。此化合物源于南非的土壤样品中的一种细菌-Streptomycesplatensis,新的抗菌素因此被命名为Platensimycin。平板霉素是一种“FabF抑制剂”,它阻断细菌长链脂肪酸的合成。这些长链脂肪酸是构建细菌细胞膜的砖，必不可少。尽管有少数其他的化合物也作用于这个靶子,但没有一个可与平板酶素相提并论。FabF:β-酮脂酰-酰载体蛋白（β-ketoacyl-ACP）合成酶利用这种技术科学研究小组筛选了从世界各地搜集来的250,0056Wang,J.etal.PlatensimycinisaselectiveFabFinhibitorwithpotentantibioticproperties.Nature441,358-61(2006).Wang,J.etal.Platensimycin57尽管该抗生素离真正实现临床应用还有很长的路要走，如临床前的研究，扩大的临床试验（安全性和效能检测），而且该化合物在体内很快被清除的弱点也需要加以克服，平板霉素仍是至今为止发现的对FabF最为有效的抑制剂，足以促其成为一项激动人心的发现。尽管该抗生素离真正实现临床应用还有很长的路要走，如临床前的研58抗生素的工业生产方式微生物发酵工艺：抗生素的工业生产主要是微生物发酵法。即由微生物产生并从代谢产物中分离获得。基因工程菌发酵工艺:利用基因重组技术构建基因工程菌，通过基因工程菌，将所带外源基因进行高效表达，获得大量的外源基因产物，以此获得大量的抗生素。对抗生素产生菌进行诱变处理后，产生新的抗生素。这种方法得到的抗生素发酵水平远高于野生菌株，更易于工业生产。利用结构改造的方法，改变抗生素分子中某些基团，以获得较高抗菌活性和较低副反应的新衍生物，即半合成抗生素。化学合成法：了解抗生素的化学结构后，用化学合成的办法合成抗生素。如氯霉素就可以化学合成。抗生素的工业生产方式59

中国抗生素生产四大家族

华药华北制药集团公司，我国最大的抗生素生产基地鲁抗山东鲁抗医药集团有限公司石药石家庄制药，不仅是国内四大抗生素生产基地之一，还是四大维生素生产基地之一。哈药哈药集团制药总厂，抗生素原料药年生产能力全国第二，抗生素粉针生产规模则与华北制药相近中国抗生素生产四大家族华药华北制药集团公司，60

细菌耐药的问题细菌耐药的问题611942青霉素从这种菌中分离出来并被首次用于治疗临床病人。其后HowardWalterFlorey和ErnstBorisChain发明了大量生产的方法,由此他们三人获得了1945年的诺贝尔奖.青霉素的发现不容质疑是一个科学的里程碑，它的发现带来了一场医学革命，更多的抗菌素随之被逐步挖掘出来。抗菌素挽救了无数的生命.致命的感染能够被迅速治愈.病患者常在接受第一剂药几小时内病情就得到改善或缓解,抗菌素由此也获得了"奇迹药物"的美名.1942青霉素从这种菌中分离出来并被首次用于治疗临床病人。62几十年来，青霉素挽救了数以千百万计的生命，使人类平均寿命从40岁提高到了65岁。几十年来，青霉素挽救了数以千百万计的生命，使人类平均寿命从463不幸的是,自从1960年以来,人类没有开发出多少新抗菌素,而且其中绝大部分新抗菌素仅为已有抗生素的改良.如今这些药物也不再象当年那样神奇.每个抗菌素都有其抗药菌的存在。更令人担心的是一些细菌还出现了对多种抗菌素的抗药能力。这些菌被称为“超级细菌”，临床上十分难以对付。病人感染了这种菌医生往往束手无策，只能听天由命了不幸的是,自从1960年以来,人类没有开发出多少新抗菌素64然而仅仅60年间，很多细菌就对抗生素已产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药。例如，耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”；绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%；多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁。20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席卷全球，有5000万人被感染,50多万人死亡。然而仅仅60年间，很多细菌就对抗生素已产生了严重的耐药，65耐药菌的出现是人类不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代”，也即回到抗生素发现之前的人们面对细菌性感染束手无策的黑暗时代！耐药菌的出现是人类不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐66

细菌为什么会对抗药药物产生耐药性

细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素细菌被抗生素诱导产生灭活酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗生素细菌不断受到选择压力抗生素与细菌不断在新基础上相互作用

细菌自我保护自然界抗生现象

抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗生素产生耐药性细菌不断发生基因突变发展耐药性细菌发展为高耐药菌与多重耐药菌细菌为什么会对抗药药物产生耐药性细菌产生抗生物质67罕见的耐药菌株xx耐药菌株优势菌接触抗生素

xxxxxxxxxx抗生素选择性压力-耐药菌株过度繁殖CampaigntoPreventAntimicrobialResistanceinHealthcareSettings罕见的耐药菌株xx耐药菌株优势菌接触抗生素xxxxxxx68新兴病原菌革兰阴性杆菌超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)产I型酶克雷伯氏菌大肠杆菌绿脓杆菌肠杆菌属不动杆菌革兰阳性菌肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)艰难梭菌耐青霉素链球菌耐喹诺酮ESBLs的数量种类在上升VRE日益增多艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)发生率和死亡率日益增加新兴病原菌革兰阴性杆菌革兰阳性菌ESBLs的VRE日益增多艰69ESBLs染色体AmpC酶质粒AmpC酶碳青霉烯酶酶SSBL？？？21世纪耐药的危险信号！！！ESBLs染色体质粒碳青霉21世纪耐药的危险信号！！！70抗感染药物研究进展-2_【课件】71

全球关注的高耐药多重耐药菌

多重耐药结核分枝杆菌MDR-TB甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌VRSA万古霉素耐药肠球菌VRE（VREF）（万古霉素耐药屎肠球菌）青霉素耐药肺炎链球菌PRSP三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌

全球关注的高耐药多重耐药菌72MRSA：MethicillinResistantStaphylococcusAureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MSSA：MethicillinSensitiveStaphylococcusAureus 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MRSE：MethicillinresistantStaphylococcusEpidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌*耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义：对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药万古霉素和替考拉宁极少耐药CoNS：CoagulationNegativeStaphylococcus

凝固酶阴性葡萄球菌MRSA：MethicillinResistantSta73耐药菌株杀手MRSAMRSEVREPRSP非发酵G-克柔念珠菌新型隐球菌……耐药机制ESBLsAmpCSSBL金属酶钝化酶外排系统PBP靶位膜通道蛋白膜通透性……耐药菌株杀手耐药机制74细菌耐药的主要机制阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内—此种耐药机制微孔蛋白突变：孔蛋白封闭或缺失生物膜：外膜蛋白高频突变等改变抗生素的作用靶位(PBPs)，阻止抗生素与之结合发挥作用产生灭活酶或钝化酶多药泵出系统，至少有17种多药泵 MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprMMexEF-OprN

……代谢途径或代谢状态改变增加对抗菌药物拮抗剂的产量细胞壁缺失自溶酶缺乏细菌耐药的主要机制阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内—此种耐药75图1细菌4种耐药机制示意图图1细菌4种耐药机制示意图76细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多对抗耐药的新药的不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLs细菌耐药的现状40年代60年代研制成各种-内酰胺类抗生素真77什么是AmpC酶？革兰阴性杆菌染色体介导的、由AmpC基因编码所产生的头孢菌素酶，是Bush-I型酶的代表酶产生机制—ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，持续高产AmpC酶接触三代头孢后可使AmpC酶量增加（10~100倍），去除诱导剂后，酶表达水平将恢复至正常基础水平类型—诱导型、结构型、质粒型常见菌：肠杆菌属(阴沟、产气)、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌什么是AmpC酶？革兰阴性杆菌染色体介导的、由AmpC基因编78AmpC酶产生的机制

可诱导菌群Amp基因突变产生去阻遏株选择产生去阻遏株去阻遏株繁殖和扩散AmpC酶产生的机制可诱导菌群Amp基因突变产生去阻遏株选79AmpC酶的特点至少13种以上变异型，如ACT，CMY基因源于肠杆菌属、枸橼酸杆菌和假单胞菌等染色体介导，也可为获得性质粒介导三代头孢具有选择去阻遏突变株作用（无论体外是否敏感，均不应用）AmpC对β-内酰胺酶抑制剂不敏感治疗选择四代头孢、碳青霉烯类AmpC酶的特点至少13种以上变异型，如ACT，CMY80三代头孢杀灭了其他敏感菌选择出高产AmpC酶的突变耐药株病原菌高产AmpC酶的突变耐药株高产AmpC酶的突变耐药株大量繁殖，耐药广泛传播三代头孢选择出高产AmpC酶的突变耐药株并使其大量传播三代头孢杀灭了其他敏感菌病原菌高产AmpC酶的突变耐药株高产81SSBL＝ESBL＋AmpCSSBL82SSBL的特点SSBL（SuperSpectrumBetaLactamases）超超广谱β-内酰胺酶既产ESBL，又产AmpC酶，如阴沟肠杆菌SSBL代表了目前细菌耐药的新趋势——多重耐药菌的出现，一株耐药菌既能产多种β-内酰胺酶如SSBL造成广泛的耐药，又能出现多种耐药机制，如既产β-内酰胺酶，又有膜通道蛋白丢失的问题，从而造成广泛耐药。碳青霉烯类抗生素是对付SSBL唯一的药物。SSBL的特点SSBL（SuperSpectrumBet83

抗生素/耐药机制ESBLAmpCSSBL经验治疗第三代头孢菌素第四代头孢菌素酶抑制剂复合抗生素碳青霉烯类抗生素

×√?√×√×√××××××√√××××××√√√抗生素/耐药机制ESBLAmpCSSBL经验治疗第三代头孢84

目前对严重感染的治疗已从只注重抗菌逐步发展至针对感染及其所引起的一系列机体继发反应的综合治疗，这就要求既要有效地控制感染，又不导致机体SIRS的恶化，因此选择杀菌过程中伴随较低水平内毒素释放的抗微生物药物就具有重要的临床意义。目前对严重感染的治疗已从只注重抗菌逐步发展至针对感85目前对抗-内酰胺酶的主要策略研发新的对-内酰胺酶稳定的-内酰胺类抗生素碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南等）四代头孢菌素（如头孢吡肟）对抗I型-内酰胺酶-AmpC酶效果良好；无抗ESBLs功能，未解决临床耐药问题研制特异的-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸抗生素干预策略减少或限制三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少VRE发生循环或轮流用药联合用药限制高耐药可能性药物，优先选用低耐药可能性药物使用窄谱或古老的抗生素降阶梯治疗目前对抗-内酰胺酶的主要策略研发新的对-内酰胺酶稳定的86MRSA/MRSE感染可能是致命的MRSA/MRSE感染：程度重、易致流行或爆发、治疗困难死亡率可高达34-50％经研究证明：金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要地位

我国临床败血症病原菌中金葡菌约占30-40％NNIS96年报道: 表皮葡萄球菌已成为院内感染首位致病菌约占31%MRSA/MRSE感染可能是致命的MRSA/MRSE感染87

英国专家曾说，编码细菌β－内酰胺酶的基因仅仅一个碱基的改变就可以导致花费一千万美元的新药研究成果付诸东流。

怎么办呢？英国专家曾说，编码细菌β－内酰胺酶的基因仅仅一个碱基的88

抗感染药物的合理应用抗感染药物研究进展-2_【课件】89

抗生素应用抗生素应用领域:除医学外涉及农、林、牧、副(禽类)、渔均在应用抗生素，有些是治疗但绝大部分是预防。少量有限的应用是有益的，但大量广泛的应用带来的后果不堪设想。如防止细菌、病毒、和昆虫的繁殖，影响动植物的生长，直接影响经济的收获。如英国报道鲜鱼池塘内一英亩放50-60kg，可造成长期危害。另外我国出口的蟹等因抗生素超标而被退回。抗生素应用90此外在人体内进食含抗生素的肉(鸡鸭鱼肉)进入肠内释放抗生素使肠腔内的细菌不断因抗生素的刺激产生耐药性，导致临床用药无效。此外在人体内进食含抗生素的肉(鸡鸭鱼肉)进入肠内释放抗生素使91目前抗生素应用状况

应用范围应用类型有疑问的应用人类用(50%)医院20%20%-50%不需要社区80%农业用(50%)治疗性20%40%-80%高度怀疑预防或促生长80%目前抗生素应用状况92不合理用药表现无指征预防用药无指征治疗用药抗菌药物剂量、品种选择错误给药次数、疗程不合理不合理用药表现无指征预防用药93我国抗菌药物临床使用情况使用率高使用起点高使用合理性低病原体送检率低我国抗菌药物临床使用情况使用率高94抗菌药物临床应用现状我国抗菌药物用量：占药品总量35％排序：前15位中抗菌药物占10～11种医院抗菌药物金额：占总药品额1/3以上抗菌药占门诊处方量的24％以上，比例最大。住院患者79％应用了1种或1种以上抗菌药，

而根据药敏实验选择的只占14％

抗菌药物临床应用现状我国抗菌药物用量：占药品总量35％95

04年抗生素类药排位前10名药物

序列品名规格数量零售单价购药金额(万元)生产厂家1锋多欣(头孢孟多酯)0.5g3699272.86226.52上海先锋2新治菌(头孢噻肟钠/舒巴坦钠)1.5g19800120.00198.60湘北威尔曼3头孢他定2g1986192.50174.87哈药集团4高德(头孢地秦)1g16400111.80151.68山东鲁抗5氟吗宁(氟氧头孢钠)1g9709182.40148.97日盐野义6罗氏芬(头孢曲松钠)1g13500124.80144.97上海罗氏7西普乐(环丙沙星)0.2g1650488.30121.40德国拜尔8加替沙星0.1g2273649.90109.09江苏恒瑞9舒普深(头孢哌酮钠/舒巴坦钠)1g12261106.20112.78大连辉瑞10仙力素(头孢硫脒)0.5g3181046.30112.64白云山制药04年抗生素类药排位前10名药96不合理使用抗菌药物的危害细菌产生耐药性菌群失调，导致二重感染药不对症，感染加重恶化引起药源性不良反应,轻者感到不适,不便,重者致残,死亡浪费药物资源,增加医疗费用负担不合理使用抗菌药物的危害细菌产生耐药性97

国内每年有20万人死于药品不良反应其中的40％死于抗生素滥用国内每年有20万人死于药品不良反应98

相关链接——抗生素的滥用

中国抗生素滥用现象令人深省

滥用抗生素危害巨大关注抗生素危机

相关链接——抗生素的滥用

99抗感染药物选用的原则

安全有效经济抗感染药物选用的原则安全有效经济100为什么抗菌药物应规定为处方药

~~~病人不应自行购买，自行服用抗菌药~~~细菌感染性疾病可由不同致病菌引起，应由医生仔细检查，做出诊断抗菌药物有许多类别，品种繁多，应由医生根据临床经验和致病菌对抗菌药的敏感性和药物在人体内的临床药理特性，选择适当的药物治疗感染性疾病在发病、发展过程中,感染深度,病情严重程度,机体功能状况，细菌耐药性都在不断改变，应在医生严密观察下，根据病人具体情况及时调整治疗方案,给予恰当的治疗。抗菌药物可能引起药物不良反应或形成药源性疾病，应在医生观察下及时发现药物不良反应给予对症处理,若发生严重不良反应，及时进行有效的救治。病人自行购买、服用抗菌药物，可因药不对症，或诱导细菌产生耐药性，使感染加重恶化；长期或经常服用广谱抗菌药物可引起菌群失调，发生二重感染，增加治疗难度；也可能因自行服药发生危及生命的不良反应，甚至因不及抢救而死亡。

为什么抗菌药物应规定为处方药

~~~病人不应自行购买，自行101根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略（1）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/