细胞信号转导途径

病例Case1:A11yearoldgirlisbroughttohospital.Shehaslostalmost4kgoverthepastmonthandahalfdespitebeinghungryandovereating.Shealsowasexcessivelythirstyandhasavoluminousurineoutput(polyuria).Physicalexamination:Sheisathinlittlegirl.BP:85/50;pulse:105.Laboratorytests:bloodglucose:40mmol/L(Normal:3.9-6.1mmol/L).Urine:5%glucose.Shehadlittle

-cellfunctioninpancreas.Diagnosis:IDDM.

Astreatment,insulinwasadministeredtothegirl.Withinsulininjections,thepatienthasbeenapparentlycontrolled.编辑pptCase2:A53-year-oldmanhadbeeningoodhealthuntilabouttwomonthsagowhenhestartedtofeelweakandtiredmorerapidlythanusual.Onquestioning,headmittedtogettinguptwoorthreetimesanighttourinate.Healsoisoftenthirstyatthosetimesanddrinksaglassofwatereachtime.Hehadgraduallygainedweightovertheyears.Hisappetiteremainedexcellentbuthenowwaslosingweightandbecomingweak.Thepaininhisfeetwasworseatnightandsometimeskepthimawake.Itwasburningincharacterandsometimeshistoesfeltnumb.Hisvisionwasblurryattimes,especiallyintheafternoon.编辑pptPhysicalexamination:obese,pulse76,regular,BP142/78.Feet:skindrywithcallusesonthemedialsideofthebigtoes,Nailsnormal.

Laboratorytests:randombloodglucose:25.3mmol/l,glycohemoglobin(HbA1c)16.4%,urinalysis:4+glucose.Diagnosis:NIDDM.ThedoctorprescribedAmaryl(glimepiride,stimulatetheisletcellsinthepancreastoproducemoreinsulin),4mg.aday.Otherclassesoforaldiabetesagentsare:Biguanides(decreasesthereleaseofglucosebytheliver,andmakesothercellsmoresensitivetoinsulin),Thiazolidinediones(TZDs)(increasescellularsensitivitytoinsulinanddecreasesthereleaseofglucosebytheliver).编辑pptDysfunctionofcellularsignaltransductionindisease细胞信号传导异常与疾病华中科技大学同济医学院病理生理系编辑ppt细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能的过程

编辑ppt细胞信号转导紧密连接细胞:

间隙连接:电兴奋传递膜结合信号分子:粘附分子有距离的细胞:

内分泌旁分泌自分泌突触信号传递(50nm)编辑ppt细胞信号物理刺激信号化学信号(配体)

体液因子,气体分子,药物,细胞代谢物其它:细胞粘附分子编辑pptGeneralprocessfor

transmembranesignaltransduction编辑ppt编辑ppt细胞信号转导的主要途径G蛋白介导的细胞信号转导途径

Ga

腺苷酸环化酶途径Gi

抑制腺苷酸环化酶活性GqIP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径

DG-蛋白激酶C途径其他:编辑ppt编辑ppt编辑ppt编辑ppt非G蛋白介导的细胞信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径鸟苷酸环化酶信号转导途径核受体及其信号转导途径编辑pptReceptorTyrosineKinases

编辑ppt细胞信号传导异常与疾病编辑ppt一、细胞外信号分子异常:过多谷氨酸↑门冬氨酸↑NMDAR钙内流激活钙依赖的酶兴奋性神经毒癜痫神经退行性疾病编辑ppt细胞外信号分子异常:缺乏胰岛细胞受损胰岛素↓高血糖糖尿病(Ⅰ型)编辑ppt受体病(receptordisease):

因受体的数量、结构或调节功能

变化，使受体不能正常介导配体在靶

细胞中应有的效应所引起的疾病。

二、受体异常与疾病编辑ppt受体的调节受体数量的调节向上调节(downregulation):受体数量增加受体增敏(hypersensitivity):在缺乏配体时自发激活或对正常配体反响性增强向下调节(upregulation):受体数量减少受体减敏(desensitization):细胞对配体刺激的反响性减弱2.亲和力的调节磷酸化受体的寡聚化受体的变构

编辑ppt

分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症

LDL受体

血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮

c视网膜色素变性视紫质进行性视力减退cccccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常11111111111111严重联合免疫缺陷症IL-2受体γ链T细胞减少或缺失，反复感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高ccc核受体异常ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征β甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血

压受体异常与疾病编辑ppt自身免疫性受体病cccccccccccccccc重症肌无力

Ach受体活动后肌无力cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体

抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大

甲状腺功能减退ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常ccccccccccccccc心力衰竭

肾上腺素能受体

心肌收缩力降低ccccccccccccccc帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高ccccccccccccccc肿瘤生长因子受体细胞过度增殖编辑ppt1.遗传性胰岛素抵抗糖尿病受体合成障碍受体向胞膜运输受阻受体与胰岛素亲和力降低受体活性降低受体降低加快胰岛素受体基因突变靶细胞对胰岛素反响性降低(Ⅱ型糖尿病)编辑ppt2.家族性肾性尿崩症

因遗传性ADH受体(V2型)

及受体后信号转导异常引起。性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低编辑pptV2RADH的信号转导

GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O编码V2受体的基因突变多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低编辑ppt3.自身免疫性甲状腺病

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。编辑ppt刺激性抗体刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼编辑ppt桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿编辑ppt

因存在抗n-Ach受体的抗

体而引起的自身免疫性疾病。1.重症肌无力编辑ppt机制(mechanism)Ach运动神经末梢

Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗n-Ach受体抗体

受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。编辑ppt三、G蛋白异常与疾病编辑ppt原发性G蛋白异常

肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism)

垂体腺瘤Gsα基因突变GTP酶活性↓Gsα持续激活肢端肥大身材高大编辑ppt编辑ppt编辑ppt肠腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+继发性G蛋白异常:霍乱(Cholera)剧烈腹泻脱水休克编辑ppt佛波酯型促癌物PKC慢性稳定激活生长因子、癌基因表达Na+/H+交换

胞内pH↑、K+↑细胞增殖四、原发性胞内信号转导分子异常例:癌症编辑ppt内毒素endotoxin拟交感作用

受体血管收缩冷休克炎症介质释放受体血管舒张暖休克低排高阻型高排低阻型五、同一刺激引起不同病理反响例:感染性休克编辑ppt六、不同信号转导途径引起相同病理反响例:心肌肥大NE、AT-IIPLCCa2+、PKC机械刺激Na+、Ca2+内流Na+-H+交换MAPK靶蛋白转录因子c-fosc-jun靶基因生长因子TPKRaf〔MAPKKK〕Ras编辑ppt七、细胞信号转导途径多处异常例:心衰发病中交感神经作用心肌交感神经密度↓；酪氨酸羟化酶↓β-R下调；pH↓→R对CA反应↓Gs蛋白↓，功能↓；Gi蛋白

，功能

心肌肥大、心衰正常β1RcAMPGsCA编辑pptSR钙泵↓H+抑Ca2+结合肌钙蛋白SR受磷蛋白Ca2+泵[Ca2+]i↓心肌舒张

cAMPCa2+通道Ca2+内流SRCa2+通道[Ca2+]i心肌收缩编辑ppt病理反响中细胞信号转导网例:缺氧性肺血管收缩HPV收缩缺氧DAGPKCCa2+Kv内流Ca2+

(-)(-)[Ca2+]i↑+CaM→MLCK→MLC磷酸化NOsGCcGMPPKGCa2+通道内流Ca2+↓Ca2+泵(-)(+)(-)GqCAPLCIP3

1GqAT-IIAT1GqETAGsPGI2ACcAMPPKA(-)SR释Ca2+↑编辑ppt1、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何环节2、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常3、同一刺激引起不同的病理反响4、不同信号转导途径引起相同病理反响5、细胞信号转导途径可有多个环节异常6、病理反响中的信号转导由多途径、正负反响、交叉对话构成信号转导网络

小结疾病中的细胞信号转导问:通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反响的意义?编辑ppt细胞信号转导与疾病防治如治缺氧性肺动脉高压〔1〕病因治疗——去缺氧〔2〕对第一信使——ACE抑制剂、NO、PGI2〔3〕对受体——α1-R阻滞剂，内皮素受体阻滞剂〔4〕K+通道开放剂〔5〕对第二信使——钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能否降低肺动脉压？编辑ppt

一、细胞信号转导途径简单复习二、细胞信号转导途径(障碍)异常与疾病,以较常见病或病理反响说明:1、细胞外信号分子异常2、受体异常与疾病3.G蛋白异常与疾病4.细胞内信号分子异常5、同一刺激引起不同的病理反响6、不同信号转导途径引起相同病理反响7、细胞信号转导途径可有多个环节异常8、病理反响中的信号转导由多途径、正负反响、交叉对话构成信号转导网络三、细胞信号转导调控与疾病防治以一病理反响为例,说明针对信号转导各环节的治疗教案编辑ppt细胞凋亡与疾病

cellapoptosisanddiseases华中科技大学同济医学院病理生理系编辑ppt细胞的死亡方式坏死凋亡正常细胞编辑ppt细胞凋亡名称的由来英国Aberdeen大学病理系Kerr教授1972年我和Wyllie在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，我们就把它称作Apoptosis编辑ppt细胞凋亡的概念凋亡(apoptosis)：由内外源因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。编辑ppt细胞坏死与凋亡的差异

坏死

凋亡性质病理性、非特异性生理性或病理性，特异性诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生生化特点被动过程，无新蛋白质合成，不耗能主动过程，有新蛋白质合成，耗能DNA电泳

形态变化弥散性降解，电泳呈均一DNA片状细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀DNA片段化（180—200bp），电泳呈“梯”状条带胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应凋亡小体无有基因调控无有编辑ppt细胞凋亡的生理意义1、确保正常发育、生长如：指〔趾〕间隙的形成2、维持内环境稳定如：去除受损、突变或衰老的细胞3、防御功能如：使受到病毒感染的细胞凋亡编辑ppt凋亡细胞的形态学改变早期：胞浆脱水，胞膜空泡化，细胞固缩晚期：染色质边集，凋亡小体最后：被附近的巨噬细胞吞噬消化细胞凋亡时的主要变化编辑pptNormalCellApoptoticcell编辑pptScanningelectronmicrographsofapoptoticbodies编辑pptPhagosome编辑ppt凋亡细胞的生化改变

内源性核酸内切酶激活切割染色质DNA，Ca2+/Mg2+(+)，Zn2+(-)DNA片段化内切酶在核小体切开DNA，形成180-200bp为倍数的片段，电泳呈“梯状〞条带凋亡蛋白酶激活Caspases(caspases：cysteine-containingasparate-specificprotease)Caspases的活性中心富含半胱氨酸，对底物天冬氨酸部位有特异的水解作用编辑ppt

内源性核酸内切酶的作用H1核心颗粒连接区180-200bp内源性核酸内切酶Zn2+Ca2+Mg2+编辑ppt编辑ppt鉴定细胞凋亡的常用方法特性推荐使用手段说明形态学细胞外表改变扫描电镜微绒毛消失,芽状突起,可见凋亡小体胞浆改变相差显微镜细胞皱缩,质膜变形,胞浆空泡染色质凝聚核裂解相差显微镜或光镜适用于组织切片荧光显微镜用结合DNA的染料标记,适用于培养细胞流式细胞仪定量测定DNA含量,细胞的大小和蛋白,适于培养细胞超微结构透射电镜完整的细胞器,胞浆空泡,核染色质凝聚裂解,凋亡小体适用于组织切片或培养细胞生化改变DNA裂解琼脂糖凝胶电泳梯状条带磁场反转凝胶电泳可测50bp或300bp的HMW片段TUNEL法原位缺口平移法基因表达可从mRNA、蛋白层次测定，可用免疫组化、原位杂交、Northern印迹法等编辑ppt细胞凋亡过程凋亡信号转导凋亡基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的去除凋亡诱导因素+受体cAMP、Ca2+、神经酰胺凋亡基因激活DNase激活、Caspase激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞凋亡发生途径与调控编辑ppt细胞凋亡的诱发因素生理性因素损伤刺激肿瘤坏死因子家族病毒感染FasL、TNFP53、PTEN转化生长因子细胞毒素细胞癌基因自由基神经递质治疗因素谷氨酸、多巴胺化疗药物去除细胞生长因子紫外线基质失去粘附特性中草药

编辑ppt生理性因素杆状病毒P35细胞生长因素牛痘病毒CrmA细胞外基质药物因素雌激素促癌物雄激素苯巴比妥中性氨基酸PMA病毒因素六氯化苯腺病毒E1B半胱氨酸蛋白酶抑制剂细胞凋亡的抑制因素编辑ppt细胞凋亡的相关调控基因抑制凋亡基因：Bcl-2、EIB、IAP促进凋亡基因:Fas

、Bax、P53、ICE双向调控基因:c-myc、Bcl-x编辑ppt第一个被确认的抑制凋亡基因抑制凋亡机制：1.直接抗氧化2.抑制线粒体释放的促凋亡的蛋白质,如Cytc、AIF3.抑制促凋亡因子Bax、Bak的细胞毒作用4.抑制凋亡蛋白酶的激活5.维持钙稳态Bcl-2B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcelllymphoma/leukemia-2,Bcl-2)编辑pptP53野生型诱导凋亡DNA损伤P53CIP(-)G1SDNA修复apoptosisFasFasLBaxBcl-2编辑pptC-myc，Bcl-xC-myc生长因子(+)诱导增殖生长因子(-)诱导凋亡Bcl-x翻译Bcl-XL抑制凋亡Bcl-XS促进凋亡编辑ppt氧化损伤学说(氧自由基的作用结果)(1)可激活P53基因；(2)可激活PARP，引起NAD快速耗竭，ATP大量消耗；(3)可攻击细胞膜不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化直接造成细胞膜的损伤,使Ca2+内流增加；细胞凋亡的发生机制编辑ppt氧化损伤学说(4)可激活Ca2+/Mg2+核酸内切酶；(5)可活化核转录因子NF-ĸB和AP-1，可加速细胞凋亡相关基因的表达。诱发细胞凋亡编辑ppt钙稳态失衡学说(1)激活Ca2+/Mg2+依赖性核酸内切酶，降解DNA链；(2)激活谷氨酰胺转移酶，催化肽链间的酰基转移形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间交联，利于凋亡小体的形成；(3)激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；(4)Ca2+在ATP的配合下使DNA链舒展，暴露核小体间连接区内切酶位点，有利于DNA内切酶切割DNA。编辑ppt线粒体损伤学说DNAFragmentationEndonuclease(a)Endonuclease(ina)(+)CaspaseinhibitorAIF(-)(+)ProteolysisAPOPTOSISBcl-2(-)(-)(-)Ca2+IschemiaHypoxiaROSMt△ψm↓PTPApaf+Cyt.CPro-Caspase-9Caspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3(+)(+)编辑ppt正常机体细胞生长与死亡的平衡生长坏死、凋亡正常机体细胞凋亡与疾病编辑ppt凋亡相对不足肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等编辑ppt肿瘤肿瘤的重要发病机制:细胞增殖过度细胞凋亡受抑、死亡缺乏病变组织内细胞存活>死亡,肿瘤细胞数目的净增长加大可能机制：Bcl-2高表达、P53基因突变从发病学上，细胞凋亡实际是机体天然的抗癌机制之一编辑ppt细胞凋亡过度神经退行性疾病、造血衰竭性疾病、心肌缺血/再灌注损伤编辑ppt(1)心血管疾病心肌缺血、缺血-再灌伤所致心肌细胞死亡：坏死和凋亡可能机制：氧化应激、钙超载、p53基因激活心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少也可能是心力衰竭发生、开展的主要原因之一编辑ppt〔2〕神经退行性疾病如Alzheimerdisease，Parkinsondisease，Huntingtondisease，多发性硬化症等引起神经元凋亡的因素：β-淀粉样蛋白、钙超载、氧化应激及神经生长因子分泌缺乏等编辑ppt编辑ppt细胞凋亡缺乏与过度并存氧化型LDL血小板激活AgⅡ高血压

内皮细胞凋亡过度平滑肌凋亡缺乏

动脉粥样硬化编辑ppt的凋亡相关性疾病编辑ppt细胞凋亡在疾病防治中的作用干预凋亡信号转导合理利用凋亡相关因素调节凋亡相关基因调控凋亡相关的酶学机制防止线粒体跨膜电位的下降编辑ppt弥散性血管内凝血

DisseminatedIntravascularCoagulation华中科技大学同济医学院病理生理系编辑ppt属于一种严重的血液系统紊乱综合征，凝血与抗凝血，纤溶与抗纤溶失衡。简单回忆：编辑pptⅫⅫa胶原Ⅻf激肽释放酶原激肽释放酶ⅪⅪaⅨCa2+Ⅸa-Ca2+-Ⅷ血小板磷脂ⅩⅩa-Ca2+-Ⅴ凝血酶原凝血酶内源性凝血系统组织损伤释放组织因子ⅦCa2+Ⅶ-Ca2+血小板磷脂外源性凝血系统纤维蛋白原纤维蛋白单体Ca2+Ca2+可溶性纤维蛋白多聚体稳定的纤维蛋白多聚体(纤维蛋白)ⅩⅢⅩa或ⅡaⅩⅢaCa2+血液凝固过程编辑ppt内源性凝血系统Ⅻ因子激活方式：固相激活：带负电荷物质与Ⅻ接触而激活胶原、基底膜、细菌内毒素酶性激活：酶使Ⅻ蛋白缬AA和精AA之间的链裂解激肽释放酶、纤溶酶、胰蛋白酶编辑ppt外源性凝血系统：主要作用组织因子(tissuefactor,TF)为跨膜糖蛋白,活性部位为磷脂,是Ⅶ因子的辅因子，血管外层的平滑肌细胞等恒定表达脑、肺、胎盘含量丰富，单核及血管内皮细胞在病理情况下才表达TF。组织损伤、感染等可使组织因子合成和释放血液中存在组织因子途径抑制物〔TFPI〕

编辑ppt组织因子的活性

组织

组织因子活性〔µ/mg〕

•

肝脏

10

•

肌肉

20

•

脑

50

•

肺脏

50

•

胎盘蜕膜

2000

编辑ppt抗凝系统血液中的抗凝因素：ATIII、蛋白C、TFPI完整的血管壁正常的血流速度健全的单核吞噬细胞系统编辑ppt抗凝血酶III(antithrombinIII,ATIII)为单链糖蛋白,由肝细胞和血管内皮细胞分泌与内皮细胞外表的肝素样物质形成复合物，灭活凝血酶肝素可加强这种结合,使灭活速度加大2000倍。编辑ppt蛋白质C系统蛋白质C(ProteinC，

PC)：肝合成抗凝作用：(1)灭活凝血因子Ⅴa、Ⅷa等(2)抑制凝血酶原激活物形成(3)促进纤溶；使纤溶酶原激活物释放，纤溶酶原激活物抑制物灭活激活剂：凝血酶﹢血栓调节蛋白编辑ppt编辑ppt组织因子途径抑制物内皮细胞合成的糖蛋白(tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI)作用过程TFPI结合ⅩaTFPI/Ⅹa与Ⅶa/TF结合抑制Ⅶa/TF活性编辑ppt肝素(Haparin)酸性粘多糖，肥大细胞合成抗凝作用：(1)直接抗凝：对因子Ⅹa较弱的直接抑制(2)间接抗凝与ATIII结合激活肝素辅因子II(HCII)增强激活的蛋白C抑制物的活性灭活APC抑制凝血酶和因子Ⅹa刺激内皮细胞外表结合的TFPI释放编辑ppt纤溶系统纤溶酶原激活物(PA)纤溶酶原纤溶酶纤溶酶原激活物抑制物(PAI)编辑ppt(+)uPA内皮细胞tPA(+)前尿激酶(+)PAI-1(-)(-)纤溶系统的激活与抑制纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白(原)FDP凝血酶激肽释放酶原激肽释放酶ⅫHMWK编辑ppt血液(血管内)(血管外)(正常)(异常)凝固止血不凝循环凝固(血栓性疾病)DIC不凝(血友病)出血消耗性凝血障碍血液凝固和不凝的双向性质编辑pptDIC的概念病因凝血因子和血小板激活促凝物质入血、凝血酶↑微循环内广泛微血栓形成凝血因子、血小板消耗，继发纤溶出血休克器官功能障碍溶血性贫血凝血功能失常编辑ppt编辑pptMicrothrombus

(myocardium)Microthrombus

(liver)编辑pptDIC的发病机制外源性凝血系统激活内源性凝血系统激活血细胞大量破坏，血小板激活促凝物质入血编辑ppt外源性凝血系统激活严重组织损伤外科大手术严重创伤产科意外恶性肿瘤实质脏器坏死组织因子释放入血TF-Ca2+-VIIⅩ凝血酶(+)(+)编辑ppt内源性凝血系统激活细菌病毒螺旋体持续的缺血缺氧酸中毒抗原-抗体复合物内毒素血管内皮细胞损伤胶原暴露(+)ⅫTF释放外激肽释放酶内编辑ppt血细胞破坏单核中性粒细胞内毒素、IL-1、TNF

TF急性早幼粒细胞白血病放疗化疗红细胞破坏ADP激活血小板膜磷脂浓缩局限凝血因子凝血酶生成编辑ppt促凝物质入血胰蛋白酶(+)凝血酶蛇毒斑蝰蛇毒(+)V因子锯磷蝰蛇毒(+)凝血酶编辑pptDIC的发生就是凝血系统的异常启动并不断放大编辑pptDIC的影响因素单核吞噬细胞系统功能受损血液凝固的调控失调肝功能严重障碍血液高凝状态微循环障碍编辑ppt单核吞噬细胞系统功能受损去除促凝物质及毒物功能易发生DIC全身性Shwartzman反响小剂量内毒素24h小剂量内毒素DIC编辑ppt肝功能严重障碍肝功能严重障碍凝血抗凝纤溶失调肝细胞大量坏死TF释放病因(+)凝血因子DIC编辑ppt血液高凝状态妊娠

促凝物质，抗凝物质，PAI酸中毒pH

凝血因子活性

肝素抗凝活性

血小板聚集性

高凝损伤血管内皮细胞DIC编辑ppt微循环障碍休克血液淤滞RBC聚集血小板粘附聚集酸中毒内皮损伤低血容量肝肾功能障碍DIC编辑pptDIC的分期和分型编辑ppt分期高凝期消耗性低凝期继发性纤溶亢进期凝血系统激活微血栓形成凝血因子血小板消耗减少继发纤溶出血凝血酶FXIIa(+)纤溶系统编辑ppt急性型发病急，数小时或1-2天,促凝>代偿,以休克和出血为主，见于严重感染、严重创伤等亚急性型数天、数周内发病,局部代偿慢性型起病缓慢,完全代偿甚至过代偿,后期表现器官障碍编辑pptDIC的功能代谢变化出血器官功能障碍休克微血管病性溶血性贫血编辑ppt出血凝血物质消耗而减少纤溶系统的激活FDP的形成代偿缺乏凝血、激肽系统的激活内皮细胞激活损伤释放PA富含PA的器官缺血坏死纤溶酶FXFY+FDFD+FEFDPFbn(Fbg)编辑pptFDP的抗凝作用：1.X、Y、D片段均可阻碍纤维蛋白单体聚合2.Y、E片段抗凝血酶3.大局部FDP均抑制血小板的粘附聚集释放FDP的检测：3P试验D-二聚体检查：反映继发纤溶编辑ppt3P试验：血浆鱼精蛋白副凝试验(Plasmaprotaminparacoagulationtest)纤维蛋白原凝血酶纤维蛋白单体(M)纤维蛋白纤溶酶FX+FY+FD+FEFX.M(可溶性复合物)鱼精蛋白FXM自我聚合絮状沉淀3P试验原理编辑ppt器官功能障碍DIC微血栓形成器官缺血肾：急性肾功衰肺：呼吸衰竭肝：黄疸：肝衰消化系统：呕吐、腹泻、消化道出血肾上腺：华佛综合征垂体：席汉综合征神经系统：神志模糊昏迷等多器官功能衰竭编辑ppt休克广泛微血栓形成回心血量严重不足广泛出血有效循环血量

心肌受损心功能障碍心输出量

激肽扩血管C3a、C5a促组胺释放外周阻力

FDP加重了微血管扩张及通透性升高休克编辑ppt微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia)DIC外周血出现裂体细胞1.微血管中纤维蛋白性微血栓网状红细胞挂在其上血流冲击破裂2.血栓血流通道受阻RBC被挤压到血管外组织破裂3.红细胞自身因素如变形性降低等编辑ppt红细胞通过纤维蛋白网裂体细胞编辑ppt防治原那么去除病因抗血小板粘附聚集药物潘生丁、阿斯匹林阻断凝血过程的发动与进行肝素：早期、足量、与ATIII合用溶解血栓尿激酶活血化淤中药补充DIC进行过程中的消耗,建立新的平衡编辑ppt华中科技大学同济医学院病理生理系(Shock)休克(1)编辑ppt患者，男，40岁，入院前一天解黑便2次。有多年胃溃疡病史。入院查体：神志冷淡，血压60/40mmHg,脉搏130次/min，脉细而弱，皮肤冰冷。入院后病人又解黑便1次。以往血常规检查在正常范围。给予止血治疗，输液和输血共500ml。病人24h尿量约50ml.病例介绍编辑ppt问题？1.该患者发生休克了吗？属于哪种类型？处于哪一期？2.该患者血压为何降低？3.患者尿量为什么减少？4.该患者应如何治疗？编辑ppt多种原因引起的有效循环血量减少、组织微循环灌流量严重缺乏，使细胞损伤、各重要器官功能代谢发生严重障碍的全身性病理过程。休克的概念(Conceptofshock)编辑ppt充足的血容量维持组织灌流量的因素心泵毛细血管的舒缩功能编辑ppt休克的原因1.体液的大量、迅速丧失：失血、失液。失血:外伤、胃溃疡、食道静脉曲张出血，宫外孕、产后出血，肝脾破裂、骨折等失液:剧烈呕吐、腹泻、大汗淋漓肠梗阻、中暑等编辑ppt休克的原因2.烧伤：失血、失液、疼痛、感染。3.创伤：失血、疼痛、感染。4.感染：细菌、病毒、立克次体等。多发于老年人、婴幼儿、慢性疾病、长期营养不良、免疫功能缺陷病人；恶性肿瘤或手术后体力恢复较差等革兰氏阴性菌感染，约占感染性休克病因的70%～80%。编辑ppt5.过敏：I型变态反响。药物、血清制剂或疫苗〔青霉素、卡铂、碘海醇、伤风抗毒素等〕6.强烈的神经刺激：疼痛、麻醉。血管运动中枢抑制7.心脏和大血管的病变：心输出量急剧减少。编辑ppt失血、失液休克的病因心泵↓疼痛、麻醉、感染、过敏等编辑ppt(Causesandclassification)第一节休克分类编辑ppt一、按病因分类(Classificationofshockbycauses)

失血性休克(Hemorrhagicshock)创伤性休克(Traumaticshock)烧伤性休克(Burnshock)感染性休克(Infectiveshock)

心源性休克(Cardiogenicshock)

过敏性休克(Anaphylacticshock)

神经源性休克(Neurogenicshock)编辑ppt二、按休克始动环节分类(Classificationofshockbyinitialchanges)血容量↓心输出量↓↓血管床容积↑失血失液烧伤感染过敏神经源性心源性有效循环血量↓组织灌流量↓休克发生起始环节和共同根底编辑ppt

低血容量性休克

(Hypovolemicshock)

特点：三低中心静脉压、心输出量、动脉血压降低一高总外周阻力增高

心源性休克

(Cardiogenicshock)

特点：心脏泵血功能衰竭

血管源性休克

(Vasogenicshock)

特点：血管床容积扩大编辑ppt三、按血流动力学特点分类(Classificationofshockbyhemodynamiccharacteristics)低排高阻型休克〔冷休克〕高排低阻型休克〔暖休克〕类型特点心输出量↑，外周阻力↓，BP↓，脉压差↑心输出量↓，外周阻力↑，脉压差↓↓低排低阻型休克心输出量↓，外周阻力↓，BP↓↓编辑ppt(Mechanismofmicrocirculatorydisorderofshock)第二节休克微循环障碍的机制编辑ppt一、微循环灌流(Microcirculatoryperfusion)编辑ppt(一)微循环结构与调节(Constructionandregulationofmicrocirculation)

直捷通路

动静脉短路

真毛细血管通路编辑ppt体液因素:

缩血管:

CA，ET，AngⅡ等

扩血管:

乳酸、组胺、激肽等神经因素:

交感神经兴奋→关闭真毛细血管通路开放和关闭的调节编辑pptCap前括约肌与后微A收缩真Cap网血流↓局部代谢产物聚积平滑肌对缩血管物质反应性↓Cap前括约肌与后微A舒张真Cap网血流↑局部代谢产物被稀释或冲走平滑肌对缩血管物质反应性↑Cap灌流的局部反响调节编辑ppt

有效循环血量灌注压微动脉、微静脉内血压差血流阻力

毛细血管前括约肌、毛细血管床瘀血(二)影响微循环灌流的主要因素(Factorsaffectingmicrocirculatoryperfusion)编辑ppt二、休克微循环障碍的分期及其机制(Thestagesandmechanismsofmicrocirculatorydisorderofshock)编辑ppt休克I期(缺血缺氧期)休克II期(瘀血缺氧期)休克III期(微循环衰竭期)编辑ppt

(一)缺血缺氧期(Ischemichypoxicstage)编辑ppt

1.缺血缺氧期微循环变化(thealterationofmicrocirculation)编辑ppt

毛细血管前阻力↑↑>后阻力↑

灌流特点：少灌少流、灌少于流

血液经动–静脉短路和直捷通路迅速流入微静脉

微循环小血管持续收缩

关闭的毛细血管增多

特征：缺血编辑ppt2.微循环缺血缺氧的机制(themechanismofmicrocirculatoryischemichypoxia)编辑ppt动-静脉短路开放减压反射抑制交感-肾上腺髓质系统兴奋微血管显著收缩皮肤、骨骼肌、腹腔内脏微血管的α受体动-静脉短路的β受体CA大量释放疼痛内毒素↑编辑ppt

3.微循环缺血缺氧对机体的影响(theeffectofmicrocirculatoryischemichypoxia)编辑ppt① 回心血量↑自身输血:肝脾储血↓、血管床容量↓自身输液:组织间液进入毛细血管↑②心输出量↑(心源性休克除外)

心率↑，收缩力↑，回心血量↑③外周阻力↑小血管持续收缩(1)有利于维持动脉BP醛固酮和ADH↑:肾小管重吸收钠水↑编辑ppt(2)有利于心脑血供①脑血管:

交感缩血管纤维分布稀疏；α受体密度低②冠状动脉:

β受体兴奋→扩血管效应强于α受体兴奋→缩血管效应③BP维持正常编辑ppt4.微循环缺血期的主要表现(manifestationsofmicrocirculatoryischemiastage)编辑ppt交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺↑

出冷汗腹腔内脏、皮肤小血管收缩皮肤缺血汗腺分泌↑中枢神经系统兴奋外周阻力↑BP(–)脉搏细速脉压差↓肾缺血少尿面色苍白四肢冰冷烦躁不安心率↑心肌收缩力↑编辑ppt(二)瘀血缺氧期〔可逆性失代偿期〕(Stagnanthypoxicstage)编辑ppt1.瘀血期微循环变化(microcirculatoryalterationonstagnanthypoxicstage)编辑ppt

前阻力血管扩张，微静脉持续收缩

前阻力小于后阻力

毛细血管开放数目增多

灌流特点:灌而少流，灌大于流特征：瘀血编辑ppt

2.微循环瘀血的机制(mechanismofmicrocirculatorystasis)

酸中毒CO2、乳酸↑

局部扩血管物质堆积组胺、腺苷、激肽↑；血管平滑肌细胞膜CaV抑制。

内毒素的作用

NO↑

血细胞黏附、聚集加重，血黏度↑编辑ppt失血、创伤等肥大细胞肠黏膜屏障↓内毒素入血↑革兰阴性菌感染组胺↑巨噬细胞、白细胞TNF-α、IL-1等↑激肽系统激肽↑血管扩张，通透性↑编辑ppt

3.微循环瘀血对机体的影响(theeffectofmicrocirculatorystasis)编辑ppt

血液瘀滞在微循环

血浆外渗至组织间隙

血细胞黏附、聚集、血液浓缩(1)

有效循环血量进行性↓(2)

血流阻力进行性增大↑编辑ppt

有效循环血量↓

外周阻力↓(3)

BP进行性↓(4)

重要器官供血↓、功能障碍

心肌舒缩功能障碍，心输出量↓编辑ppt4.微循环瘀血期的主要表现(thesymptomofmicrocirculatorystagnantstage)编辑ppt微循环瘀血肾血流量↓心输出量↓回心血量↓BP↓脑缺血神志淡漠肾瘀血发绀、花斑皮肤瘀血少尿、无尿编辑ppt(Microcirculationfailurestage)(三)微循环衰竭期编辑ppt1.衰竭期微循环变化(thealterationofmicrocirculationfailureofshock)编辑ppt

微循环血管麻痹扩张

血细胞黏附聚集加重，微血栓形成

灌流特点:

不灌不流，灌流停止特征：严重瘀血编辑ppt血浆外渗后阻力>>前阻力血液粘滞度↑↑红细胞聚集有效循环血量↓回心血量↓心输出量↓血压↓交感-肾上腺髓质系统兴奋组织灌流量↓↓重要器官功能衰竭DIC编辑ppt

2.

微循环衰竭期的临床表现(manifestationsofmicrocirculationfailure)

循环衰竭升压药无效脉搏细速、中心静脉压↓、静脉塌陷

毛细血管无复流补液无效

重要器官和功能障碍、衰竭编辑ppt(Alterationsofcellarmetabolismandstructureandimpairmentoforganicfunction)第三节休克中的细胞代谢、结构改变和器官功能障碍编辑ppt一、细胞损伤

细胞膜结构和功能受损

线粒体受损

溶酶体酶释放

细胞坏死和凋亡(Celldamage)编辑ppt

能量生成严重障碍钠泵功能障碍→细胞水肿、高钾血症

糖酵解↑、脂肪氧化不全→酸中毒

二、休克中的代谢障碍(Metabolicdisorderinshock)编辑ppt

三、器官功能障碍(Impairmentoforganicfunction)编辑ppt

(一)肾功能障碍早期肾血流灌注↓肾小球滤过率

↓少尿、无尿、氮质血症急性功能性肾衰(Renalfailure)编辑ppt

急性器质性肾衰持续肾缺血及微血栓形成无尿晚期急性肾小管坏死编辑ppt(二)肺功能障碍在休克早期，休克动因通过延髓血管运动中枢间接兴奋呼吸中枢，使呼吸增强，甚至通气过度，从而引起低碳酸血症和呼吸性碱中毒。如果休克持续较久，病人肺组织可出现水肿、出血、充血、血栓形成、肺不张以及肺泡内透明膜形成等病理变化，具有这些特征的肺称为休克肺〔shocklung〕，属于成人呼吸窘迫综合征。(Respirationfailure)编辑ppt(三)心功能障碍休克过程中心功能障碍的机制

冠脉血流量↓

心肌耗氧量↑

酸中毒及高钾血症→心肌收缩力↓

心肌内DIC

多种毒性因子抑制心功能(Impairmentofcardiacfunction)编辑ppt(四)消化系统功能障碍(Impairmentofdigestivesystem)胃肠粘膜损伤、肠缺血、应激性溃疡编辑ppt(五)脑功能改变(Thealterationofbrainfunction)在休克早期，血液重新分布使脑血流量根本正常，但由于交感神经兴奋，患者表现为烦躁不安。随着休克的开展，血压的进行性下降，脑内DIC形成，患者可因脑血流量减少而出现神智冷淡、反响迟钝，嗜睡、甚至昏迷。严重者由于脑能量代谢障碍，可出现脑水肿和颅内高压。编辑ppt在严重感染、失血、创伤或休克过程中,短时间内出现两个或两个以上的重要器官功能衰竭。(六)多系统器官功能衰竭(Multiplesystemorganfailure)编辑ppt(Principlesofshocktreatment)第四节休克的防治原那么编辑ppt一、积极预防休克的发生二、早期发现，及时合理治疗三、预防和治疗器官功能障碍1.补充循环血量补液原那么是“需多少，补多少〞2.纠正酸中毒和电解质紊乱3.合理使用血管活性药物编辑ppt病例61岁老人在家虚脱被送入院病史:五年前曾作肺腺癌切除手术，消化性溃疡病时有发作、吸烟、有酗酒史、数月来体重减20多磅。入院检查:面色苍白、四肢湿冷、青紫、反响迟钝心率120，血压180/105，体温34.5℃，呼吸28次/分，深大。左下肺叩音浊,有粗捻发音，脉搏细、指甲床毛细管再充盈缓慢、平卧时颈静脉隐约可见,直肠指检有黑便、尿量30分钟4ml短时输液后Hb164g/L，WBC19.8，AG30,肌酐584µM/L〔53-59µM/L〕，BUN48.4mM/L〔3.2-7.1mM/L〕,动脉血气pH7.3，PCO228，PO254，X光左下肺片状阴影思考题：编辑ppt治疗：机械通气吸入100%氧，30分钟内输入4L温生理盐水，每输1L作检查，血压渐降至120/70，心率110，尿增至55mL/30min。用广谱抗菌素，纳洛酮。动脉血乳酸10mmol/L〔0.33-0.78mmol/L〕，作心导管检查，RAP5,PAP35/15，Pw8〔4.5～13〕CO7.5L/min〔3.5-7〕,CI4.2L/m2/min〔2.5～4〕,PmvO278%,剖腹见有肠梗死、血培养有肺炎球菌。编辑ppt问：1.有哪些病理过程？2.病人休克的类型、依据、原因？3.其他病理过程诊断的依据和发生的原因?4.病人四肢湿冷、脉搏细速、呼吸深大、反响迟钝、黑便、少尿的发生机制?5.输液4L后,BP为何反而下降?编辑ppt华中科技大学同济医学院病理生理学系

休克(2)

多器官功能障碍综合征MODS

multipleorgandysfunctionsyndrome184编辑ppt病例

男，24岁，三天前腹部剧疼，随后少尿2日,胸闷气促1日，急诊入院。既往健康。体检：体温38.5℃，呼吸38次/min，心率98次/min，血压130/70mmHg，气急，唇紫，双肺大量痰鸣音，X胸片见右下肺絮状阴影。血检:白细胞17.4×106/L，中性粒94%，尿素氮47.4mmol/L(正常3.2-7.1)，肌酐655umol/L(正常88-177)。PaO245mmHg，PaCO236mmHg,HCO3-14mmol/L。经剖腹探查术发现腹腔内有肠内容物，经抢救病情无好转，次日R70次/min,HR140次/min,吸入70%O2时,PaO242mmHg,PaCO248mmHg,呕吐大量咖啡色液体,尿量80ml/d,BUN59.7mmol/L,Cr951umol/L,口鼻出血,病人由烦躁进入昏迷状态。185编辑ppt讨论：1、诊断是什么？2、为何局部的损伤导致了全身其他远隔器官的障碍？186编辑ppt定义

MODS：在严重创伤、感染和休克时，原无器官功能障碍的患者同时或在短时间内相继出现两个以上器官系统的功能障碍。MOFMODS概念187SIRS编辑pptMODS的发病特点：1.原发致病因素是急性的。2.器官功能障碍的进行性和可逆性，一经治愈不留器官永久损害。3.是一种综合征。4.诊断的时间是发病或伤后24小时以上。5.24小时以内发生多个器官衰竭或死亡者，为复苏失败。6.慢性病终末期，虽也涉及多器官损伤，但不属于本综合征。188编辑pptMODS认识的历史二战前，失血性休克和感染是严重创伤后的首要致死因素。二战后，医学技术进步和应用抗生素,严重休克和感染者在早期可幸存。

189编辑ppt50和60年代，严重创伤休克复苏后出现ARF、ARDS及DIC等单器官系统衰竭(singleorganfailure，SOF)而致死,促进器官支持研究。60年代末和70年代初，出现一种新的临床综合征，即当全身或某一器官遭受严重创伤后可导致其它器官功能的相继损害。190编辑ppt1973年Tilney报道：18例腹主动脉瘤破裂的病人被成功地手术，病人开始稳定，不久相继出现多个器官系统的衰竭，该组病例死亡率高达90%。Tilney详细描述了此综合征,并首次称之为序贯性系统衰竭(Sequentialsystemfailure〕。191编辑ppt1975年Baue发表了一篇题为“70年代综合征——进行性序贯性多系统器官衰竭〞的文章，初步确立MODS的概念。Border(1976)和Eiseman(1977)分别将这一新的综合征正式命名为多系统器官衰竭(MSOF)和多器官衰竭(MOF)。192编辑ppt1991年，ACCP和SCCM共同建议将MOF改为Mutipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)。193编辑ppt病因感染因素：腹腔内感染,胆道感染,创面感染等

非感染因素：出血、创伤、烧伤、胰腺炎等194有的MSOF患者，临床及尸检均无感染灶，但血培养〔+〕，为什么？编辑ppt分类

根据临床发病形式可将MODS分两类：速发单相型迟发双相型

病因MODS病因MODS195编辑ppt●全身性炎症反响失控●肠源性感染●器官微循环灌注障碍与缺血－再灌注损伤●细胞能量代谢障碍发病机制196编辑ppt1.全身性炎症反响失控活性氧蛋白水解酶促炎介质—TNF，IL-1，IL-8TXA2，PGI2，LTs，PAF肽类，胺类，粘附分子

感染，创伤炎细胞活化—中粒，淋巴，单核-巨噬，血小板，内皮细胞介质局部炎症正反馈形成恶性循环全身性炎症反应综合征（SIRS）SystemicInflammatoryResponseSyndromeMODS严重197编辑ppt我们平时也会有一些小的创伤感染，而不会发生MODS，为什么？促炎反应抗炎反应198编辑ppt抗炎机制：炎症细胞活化自限性抗炎因子：IL-4、IL-10PGE2—促IL-4、IL-10释、抑IL-1、TNF释放可溶性TNFRNO—抑中粒—EC粘附，抑IL-1、IL-8释放GC—抑免疫反响，抑TNF、IL-1等生成和释放，降NF-kB活性CA—抑炎症介质释放AP—抑蛋白酶及炎症介质释放199编辑ppt〔１〕SIRS致炎>抗炎因：①促炎因子持续作用②炎症细胞反响性异常③抗炎机制弱，如GC受体少

〔２〕CARS代偿性抗炎反响综合征Compensatoryanti-inflammatoryrespo