遗传的结肠直肠癌(CRC)课件

遗传的结肠直肠癌（CRC）：

从基因检测的角度来预防匹兹堡大学肠胃病学部遗传的结肠直肠癌（CRC）：

从基因检测的角度来预防匹兹堡大1结肠直肠癌——流行病学美国引起癌症死亡的第二主因新增病例>130，000/年死亡人数>48，000/年结肠直肠癌——流行病学美国引起癌症死亡的第二主因21999年美国因癌症死亡情况的估计男性肺癌——31%前列腺癌——13%结肠直肠癌——10%女性肺癌——25%乳腺癌——16%结肠直肠癌——11%1999年美国因癌症死亡情况的估计男性女性3CRC对寿命的威胁(LR)（%）男性+女性LRDx

LR死亡率 所有种族5.882.57白种人5.992.63黑种人4.422.14

SEER，1992-4CRC对寿命的威胁(LR)（%）男性+女性4结肠直肠癌的病因学概念结肠直肠癌的病因学概念5结肠直肠癌结肠直肠癌6正常结肠细胞过度增殖的上皮细胞腺瘤腺癌抗原呈递细胞hMSH2hMLH1异常(遗传的症候群)异常甲基化抗原呈递细胞hMSH2hMLH1失活K-ras突变DCC缺失p53缺失基因异常的进一步累积正常过度增殖的腺瘤腺癌抗原呈递细胞异常甲基化抗原呈递细胞K-7中间终点环境宿主大肠上皮细胞的变异癌症中间终点环境宿主大肠上皮细胞癌症8CRC的风险和多态性低外显易感性的等位基因的集群分析风险率APCI1307K1.6（1.2-2.1）HRAS1-VNTR2.5（1.5-4.1）MTHFR（val/val)0.8(0.6-0.9)P53,NAT1,NAT2,GSTM1,GSTT1,GSTP1,排除〉1.7倍增加Houlston,Gastro2001;121;282CRC的风险和多态性低外显易感性的等位基因的集群分析风险率A9一致的检测方针

>=50可选方法:每年进行FOBTFOBT+FS十年一次直肠镜检5年一次FS5-10年一次DCBE+TCE：全结肠镜检查或DCBE+FSGastro.1997：112；594一致的检测方针

>=50可选方法:+TCE：全结肠镜检查或D10家族遗传的CRC家族遗传的CRC11家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(1)87,000女性；32，000男性之中分别有315和148例CRC1°亲属=母亲，父亲，兄弟姐妹Fuchetal;NEJM1994;331:1669-74家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(1)87,00012家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(2)10%取样CRC患者被报道存在家族的Hx基因

存在家族的Hx基因的人患CRC的相对危险度（RR）=1.7**适应于不同饮食，ASA，体育运动，吸烟情况，内视镜筛检Fuchetal;NEJM1994;331:1669-74家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(2)10%取样CR13家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(3)结论：↑↑直系亲属中有1个或一个以上患者，患病的风险↑↑家庭成员的风险≤55家族Hx-前瞻性研究

NHS&HPFS(3)结论：14AHCPR的方针家族的Hx1或2个1°亲属患CRC一级亲属中患腺瘤≥60平均风险相同，但始于四十岁Gastro1997;112;594AHCPR的方针家族的Hx1或2个1°亲属患CRC平均风险相15生殖细胞突变生殖细胞突变16遗传的结肠直肠癌(CRC)课件17精品PPT课件浏览免费下载后可以编辑修改。同表寒肺热感冒，是风寒客于肌表，热邪壅肺所致的表寒里热证候。表寒肺热感冒，或因肺热内蕴、复感风寒，或因表寒未解、入里化热、肺热为表寒所遏而形成。表寒肺热感冒，多以恶寒发热、咳嗽气喘、痰黄粘稠、烦躁为主症。表寒肺热感冒因风寒客表，邪热壅肺，热被寒遏，不得透发，故形成表里寒热互相错杂的证候。《伤寒论》中的太阳表邪迫肺证、太阳表寒里热证等，即属此证范畴。其临床表现为：主症：①恶寒发热，身痛；②汗出、烦躁，口渴；③咳嗽气喘。次症：①鼻塞、声重，头痛；②咽喉肿痛；③痰黄粘稠，鼻煽息粗；④溲黄便秘。舌脉：舌质红，苔白或薄黄；脉浮数或数。凡具备主症①、②、③，或主症①、③和次症②、③、④，或主症②、③和次症①、②、③，并均见典型舌脉者，即可诊断为表寒肺热感冒。专业精品课件课件下载后可以编辑，欢迎下载收藏。精品PPT课件浏览免费下载后可以编辑修改。同表寒肺热感冒18遗传的结肠直肠癌(CRC)课件19遗传的结肠直肠癌(CRC)课件20HNPCC——临床特征常染色体显性遗传，高外显率CRC<45岁，↑同步/近侧息肉——更大，蔓延更迅速，能更好的进行癌症预后子宫内膜癌，卵巢癌，其他癌症HNPCC——临床特征常染色体显性遗传，高外显率21HNPCC的识别早发癌症在随后的世代中是多发性癌症与其他癌症并存——子宫内膜癌HNPCC的识别早发癌症22HNPCC——Amsterdam标准3位或更多位亲属患CRC，其中一位是其他两位的一级亲属至少连续两代患有CRC一例或更多例发病早于50岁HNPCC——Amsterdam标准3位或更多位亲属患CR23Amsterdam标准Ⅱ3位亲属患有与HNPCC有关联的癌症：CRC，子宫内膜，小肠输尿管，肾脏骨盆排除FAP核实肿瘤3位中一位是其他两位的一级亲属2位至少连续两代患有CRC一例发病早于50岁Amsterdam标准Ⅱ3位亲属患有与HNPCC有关联的癌症24遗传的结肠直肠癌(CRC)课件25什么是微卫星？D2S123

TAGGCCACACACACACACACA独特的引物单、双、三、四个核苷酸重复HNPCC-核苷酸重复引起的延长/收缩什么是微卫星？D2S123独特的引物单、双、三、四个核苷酸重26遗传的结肠直肠癌(CRC)课件27链的滑移D2S123

TAGGCCACACACACACACACA14bp

独特的引物13-15BP4-40RPTS12bp

TAGGCCACACACACACACACA链的滑移D2S12314bp独特的引物13-15BP4-428错配修复基因(MMR)hMSH2hMLH1PMS1PMS2hMSH3hMSH6错配修复基因(MMR)hMSH229遗传的结肠直肠癌(CRC)课件30遗传的结肠直肠癌(CRC)课件31临床上HNPCC家庭成员患CRC的风险性：荷兰HNPCC散发直肠癌发病年龄4469定位pr:53%pr:32%ds:41%ds:68%Cl3510%.07%Cl5024%.5%Cl75

42%5.3%Voskuil,IntJCA1997;72;205临床上HNPCC家庭成员患CRC的风险性：荷兰HNPCC散发32含有遗传的MSH2/MLH1基因HNPCC家庭成员患CRC的风险性：荷兰%CRC寿命80女性83男性92子宫内膜50Vasen,Gastro1996;110;1020含有遗传的MSH2/MLH1基因HNPCC家庭成员患CRC的33HNPCC~90%肿瘤表现出微卫星不稳定性（MI）生殖细胞错配修复基因的缺陷第二突变——体细胞突变HNPCC~90%肿瘤表现出微卫星不稳定性（MI）34散发CRC中表现出的微卫星不稳定性（MSI）散发直肠癌中占10-15%在HNPCC中：生殖细胞+体细胞=MSI散发CRC——通过MLH1基因的启动子甲基化而引起的体细胞两个等位基因的突变散发CRC中表现出的微卫星不稳定性（MSI）散发直肠癌中占135正常等位基因MLH1启动子外显子1外显子x基因表达MLH1蛋白MLH1启动子外显子1外显子x突变变异的MLH1蛋白基因表达基因不表达无MLH1蛋白表达MLH1启动子外显子1外显子x甲基化TC=transcriptioncomplex转录复合物正常等位基因MLH1启动子外显子1外显子x基因表达MLH1M36对hMLH1或hMSH2进行基因检测DGGESSCPIVSP直接测序对hMLH1或hMSH2进行基因检测DGGE37基因检测灵敏度花费($)测序>90%800-3,000CSGE&测序>90%1500筛选（SSCP）95-100%800筛选（PTT）50-60%750MSINA300Gastro2001;121;195基因检测灵敏度花费($)测序>90%800-3,000CSG38对MSH2/MLH1进行基因检测509位芬兰CRC患者63MSI10（2%）错配修复基因变异5/10奠基者突变7/10符合Amsterdam标准所有人不是家族带有Hx的年轻人，就是已有癌症的人。Aaltonen,NEJM1998;38;1481对MSH2/MLH1进行基因检测509位芬兰CRC患者63M39MMR基因检测的预测模型184个被检家族：26%存在错配修复基因突变1）确诊患病的平均年龄2）至少一名成员患有子宫内膜癌3）Amsterdam标准Wijnen,NEJM1998;339;511MMR基因检测的预测模型184个被检家族：26%存在错配修复40精品PPT课件浏览免费下载后可以编辑修改。同表寒肺热感冒，是风寒客于肌表，热邪壅肺所致的表寒里热证候。表寒肺热感冒，或因肺热内蕴、复感风寒，或因表寒未解、入里化热、肺热为表寒所遏而形成。表寒肺热感冒，多以恶寒发热、咳嗽气喘、痰黄粘稠、烦躁为主症。表寒肺热感冒因风寒客表，邪热壅肺，热被寒遏，不得透发，故形成表里寒热互相错杂的证候。《伤寒论》中的太阳表邪迫肺证、太阳表寒里热证等，即属此证范畴。其临床表现为：主症：①恶寒发热，身痛；②汗出、烦躁，口渴；③咳嗽气喘。次症：①鼻塞、声重，头痛；②咽喉肿痛；③痰黄粘稠，鼻煽息粗；④溲黄便秘。舌脉：舌质红，苔白或薄黄；脉浮数或数。凡具备主症①、②、③，或主症①、③和次症②、③、④，或主症②、③和次症①、②、③，并均见典型舌脉者，即可诊断为表寒肺热感冒。专业精品课件课件下载后可以编辑，欢迎下载收藏。精品PPT课件浏览免费下载后可以编辑修改。同表寒肺热感冒41MMR基因检测的预测模型Wijnen,NEJM1998;339;511逻辑斯蒂模型可能性<20%可能性>20%MSI—+无MMR分析MMR分析MMR基因检测的预测模型Wijnen,NEJM1998;42遗传的结肠直肠癌(CRC)课件43遗传的结肠直肠癌(CRC)课件44Bethesda准则和MMR突变N=125,“高危Frankfurt,GE+BC-BC总计N58(46%)67(54%)125MSI17(29%)5(7.5%)22(18%)MMR突变11(65%)0(0%)11(9%)B1—B446(79%)Raedle,AnnIntMed2001;135;566

Bethesda准则和MMR突变N=125,“高危Fr45Bethesdavs.AmsterdamMMR突变MSI率预测MSI的标准敏感度特异度Amsterdam6/62794AmsterdamⅡ8/104690Bethesda11/177760Raedle,AnnIntMed2001;135;566Bethesdavs.AmsterdamMMR突变预测M46MSI的投入产出比使用MSI(Bethesda方针)和MMR突变得出的分层次决策图表90%用于筛检患癌症和有患癌亲属的病人 $4,874-21,576/lifeyeargained敏感性分析-常见HNPCC突变#1因素Ramsey,AnnIntMed2001;135;577MSI的投入产出比使用MSI(Bethesda方针)和MM47图2：建议的直肠癌患者在临床和分子水平确诊的策略直肠癌患者临床标准AmsterdamⅡ标准Bethesda方针分子水平分析微卫星不稳定性检测不需对MLH1和MSH2进行基因检测对MLH1和MSH2进行基因检测图2：建议的直肠癌患者在临床和分子水平确诊的策略直肠癌患者临48HNPCC在直系亲属中的变异在布法罗和佛蒙特州的32位直系亲属(N=38)Amsterdam标准MSH2/MLH1突变的发生率：25%结论：许多方面的分子水平的机理还未知Weber,CancerRes1997;57;3798HNPCC在直系亲属中的变异在布法罗和佛蒙特州的32位直系亲49检测HNPCC的有效性252名被试，22个家庭(119对照,133筛检)三年一次直肠镜检,1984年始,15年一次F/U非随机-衰减的方式参与筛检对照ORPCRC8(6%)19(16%).4.01突变+18%41%.4.02CRC致死08%<.001Jarvinen,Gastro2000.118检测HNPCC的有效性252名被试，22个家庭(119对照,50遗传的结肠直肠癌(CRC)课件51异时性的CRC的风险人口MMR突变异时性的CRC的风险人口MMR突变52高危个体的直肠镜检31个HNPCC遗传的家庭-232名个体成员86(38.6%)进行了与对照进行了结肠镜检对比病例对照PCA51腺瘤29110.3TV/V(#)111AdDiam9.15.80.2HGD(#)93PonzdeLeon,CEBP1998;7;639高危个体的直肠镜检31个HNPCC遗传的家庭-232名个体成53存在患CRC风险的家庭中心98年一月-00年六月目的：建立一个高危家庭登记处收集血样/DNA用来研究招募：杰出的医生，媒体，美国匹兹堡大学(UPCI)癌症登记处高危的定义：年幼发病，FDR年幼发病多发性癌症共计：83名个体(76个家庭)存在患CRC风险的家庭中心98年一月-00年六月54UPCI登记处18810682262333115.9%存活死亡没有兴趣不可用的同意的登记的幼年癌症发病-<45，45-55UPCI登记处1881068226233311存活死亡没有兴55高危病人70名先验病人-完整的数据，