药理学教学课件：第43章 人工合成抗菌药物

1喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物人工合成抗菌药物2喹诺酮类药物含有4-喹诺酮母核的合成抗菌药第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1973）第三代（氟喹诺酮类（含“F”），常用抗菌药）1990年前上市诺氟沙星（1979）培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星3第四代莫西沙星、加替沙星

1990年后上市左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星 托氟沙星司氟沙星那氟沙星 阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星

替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）格帕沙星（心血管毒性）欧美已撤出市场4氟喹诺酮类共性1、抗菌作用

（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、结核分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑制DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性（3）PAE较长2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好4、不良反应较少5抗菌作用（第三、四代）1、抑菌谱广

G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓（环丙、氧氟）

G+菌：金葡、链球——敏感

分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感6喹诺酮类药物的抗菌作用机制：（1）抑制细菌DNA螺旋酶，干扰DNA复制（主）——大多数G-菌（2）抑制拓扑异构酶Ⅳ（解链酶），阻碍DNA的合成——大多数G+菌（3）改变细胞壁成分——自溶酶78910AADNA的复制、RNA的转录、DNA的转位、重组和修复都要求DNA处于负股超螺旋状态。任何的解旋都会产生过多的DNA正股超螺旋，而回旋酶（又称为拓扑异构酶Ⅱ）的作用就是将其转变为负股超螺旋。在革兰阴性细菌，喹诺酮类的靶位是回旋酶。而在革兰阳性细菌，喹诺酮类药的靶位是拓扑异构酶Ⅳ

11DNA回旋酶A——DNA链断裂与重接B——能量转换，ATP水解喹诺酮类靶点喹诺酮类作用靶点为A亚单位BsubunitAsubunit12耐药性：

存在交叉耐药，有增长趋势

机理：

回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力

细胞膜通透性

（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓度

主动排出机制13药动学吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余吸收率>80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑（左氧氟、氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）1415临床应用敏感菌感染1、泌尿生殖道感染单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效2、肠道感染细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6、其他骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）16不良反应1、胃肠道反应

较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）2、中枢神经系统

兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（

0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致3、过敏反应

药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。心脏毒性罕见但严重

不宜常规用于儿童，孕妇、哺乳妇女禁用17常用药物特点诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类

F为35~45%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般18环丙沙星（Ciprofloxacin）应用最普遍，F为70%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低，体外抗菌活性最强抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感嗜血杆菌、绿脓等，对产酶奈瑟淋球菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染、治疗伤寒及抗TB药（二线）19氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍，达95%分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等

治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药20左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍3、不良反应少21洛美沙星（Lomefloxacin）特点：1、生物利用度高（98%）

2、抗菌活性较氧氟沙星强

3、t1/2长，存在PAE，1次/d 4、光敏反应发生率较高应用：泌尿道生殖器官、皮肤和软组织、呼吸道、眼科感染的治疗22氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强

2、体内抗菌活性强，（

氧氟、环丙）

3、生物利用度高（近100%）

4、t1/2长，1次/d应用：厌氧菌，支、衣原体感染23第四代喹诺酮类莫西沙星（moxifloxacin）特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙

2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟

24

磺胺类抗菌药

SulfonamidesProntosil，

1935第一类人工合成的防治全身性细菌感染的有效化疗药物25优点：1、抗菌谱较广

2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）

3、使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏

2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性26对氨苯甲酸磺胺甲噁唑对氨基苯磺酰胺（基本化学结构）磺胺嘧啶化学结构：27分类

1、用于全身感染的磺胺（易吸收）

短效（t1/2

10h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d

磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d

中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d

磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d

长效（t1/2>24h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺

磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银（SD-Ag） 28抗菌谱——较广（多数G+、G-菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体29选择性：磺胺嘧啶（SD）——脑膜炎球菌磺胺甲噁唑（SMZ）——伤寒磺胺多辛（SDM）——疟原虫（麻风、结核）磺胺米隆（SML）磺胺嘧啶银（SD-Ag）——绿脓30作用原理

抑制二氢蝶酸合酶抑制二氢叶酸合成抑制核酸合成

31嘌呤、嘧啶二氢喋啶

L谷氨酸++二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶合成核酸二氢蝶酸

合成酶叶酸还原酶外源性叶酸（人及动物）磺胺类砜类（-）PABATMP乙氨嘧啶甲氨蝶呤–前体（一碳单位）32解释（根据作用原理）（1）酶提高识别力——与磺胺亲和力

（2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等1、抗菌谱广？2、毒性低？3、耐药性（交叉）？多数细菌有PABA途径人体靠外源叶酸，不能自己合成同一机制33临床应用1、流脑首选SD、PenecillinG

，次选氯霉素、第二、三代头孢菌素

2、呼吸道感染

选用中、短效，如SD、SMZ+TMP

3、尿路感染

SIZ，SMZ+TMP

4、肠道感染

溃疡性结肠炎：SASP

肠炎、菌痢：SMZ+TMP

伤寒：SMZ+TMP

5、外用

创面感染（化脓、绿脓）、烧伤：SML，SD-Ag

眼部感染：SA

34不良反应1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD

多见（1）多饮水：大于1.5l/d

尿量、药浓度（2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿（3）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史353、造血系统：粒细胞

，血小板

，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力6、肝损害甚至急性肝坏死7、新生儿、早产儿：核黄疸36甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）1968特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广

2、机制：抑制二氢叶酸还原酶

与磺胺类合用协同增效，增强抗菌活性，

扩大抗菌谱，减少细菌耐药的产生双嘧啶片（SD+TMP）复方新诺明（SMZ+TMP）

373、应用：与磺胺合用，不单用

（1）呼吸道（2）流脑（3）泌尿道（4）伤寒

4、不良反应：

（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症

可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血（2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用38硝基呋喃类（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）

呋喃妥因（呋喃坦啶）尿药浓度高，用于尿路感染