中枢药理本科汇总

药理学教研室张维文

中枢神经系统药物

Centralnervoussystemdrugs

第12章概论一、中枢神经系统结构功能的复杂性1.神经元neuron传递信息2.神经胶质细胞neuroglia支持,绝缘,内环境稳定3.神经环路连接形式：屡次聚合、辐散信息处理：聚合、扩散及时空模式的叠加，构成复杂的神经网络。使信息的加工、整合精细，神经调节活动准确协调。

4.突触与信息传递化学性突触是CNS最重要的信息传递结构化学传递的过程5.CNS的主要递质及作用γ-氨基丁酸〔GABA〕：重要的抑制性递质兴奋性氨基酸：谷氨酸，重要的兴奋性递质〔天冬氨酸，作用相似〕Glu受体有：①NMDA受体②非NMDA受体(有AMPA、KA)③亲代谢性Glu受体〔mGluRs〕与学习记忆等，退行性疾病癫痫等发生，有关Ach：维持清醒、记忆、运动调节DA：与锥体外系功能、思想、行为、认知、内分泌有关NA:促进兴奋性突触传递，与注意力、觉醒有关5-HT：参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情感活动等阿片肽：阻断痛觉，调节心血管活动、免疫反响等P物质：兴奋性递质，传递痛觉组胺：参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和激素分泌调节二、作用于CNS的药物特点1.CNS药物的作用兴奋：欣快、失眠、不安、幻觉妄想、躁狂、惊厥抑制：镇静、抑郁、睡眠、昏迷2.作用机制特异性机制：影响突触化学传递的某一环节非特异性机制：影响神经细胞的能量代谢或膜稳定性

3.CNS药物之间存在协同或拮抗作用4.CNS药物易产生成瘾性、依赖性5.药物必须通过血脑屏障才可发挥作用，小分子、脂溶性高——易通过作用于CNS的药物特点中枢神经系统药物镇静催眠药抗癫痫药、抗惊厥药抗帕金森病药抗精神失常药麻醉性镇痛药解热镇痛抗炎药、抗痛风药中枢兴奋药第13章镇静催眠药Sedative-hypnotics第一节概述镇静催眠药：是一类抑制中枢神经系统功能，起镇静催眠作用的药物。小剂量能消除兴奋、冲动和躁动，使情绪安静，产生镇静作用；较大剂量能促进和维持近似生理睡眠，产生催眠作用。睡眠时相：

1234REMS20-30min80-120minSWSFWSNREMS镇静催眠药可分为①苯二氮卓类〔安定、利眠宁〕②巴比妥类〔苯巴比妥、戊巴比妥③其它类〔甲苯氨酯、水合氯醛〕镇静催眠药作用特点镇静昏迷麻醉催眠Increasingdose巴比妥类苯二氮卓类CNSeffects第二节苯二氮卓类药物benzodiazepines,BZ[常用药物]长效类：t1/2：40~100h作用24-72h地西泮〔Diazepam安定Valium〕氟西泮氯氮卓中效类：t1/2：10~40h作用10-20h艾司唑仑氯硝西泮短效类：t1/2：2~10h作用3-8h三唑仑奥沙西泮安定DiazepamBenzodiazepine,BZ苯二氮䓬类奥沙西泮去甲地西泮地西泮结合物肾排泄[BZ体内过程]口服吸收快、完全，肌注吸收较慢且不规那么，静注作用快而短。脂溶性高，再分布快。活性代谢物肝药酶Cl-GABA糖链BarbiturateBZEthanolPicrotoxinγ-氨基丁酸受体Cl-通道复合体[作用部位和作用机制]

增强中枢抑制性神经递质GABA的效应。与分布于皮层、边缘系统、中脑、脑干、脊髓的GABA受体上的BZ受点结合,

促进GABA与GABAA受体结合，增加GABA介导的Cl-通道开放的频率，使Cl-内流增加而产生中枢抑制效应。

[药理作用][临床应用]1.抗焦虑焦虑症2.镇静催眠失眠症、夜惊、梦游3.中枢性肌肉松驰肌强直、肌肉痉挛4.抗惊厥、抗癫痫惊厥、癫痫5.较大剂量致暂时性记忆缺失内窥镜检查前用[不良反响]1.头昏、嗜睡、乏力2.急性中毒3.耐受性、依赖性和成瘾[解毒药]氟马西尼(flumazenil安易醒)中枢性苯二氮卓类结合位点的拮抗剂

第三节5-HT1受体冲动药冲动突触前膜的5-HT1A受体，反响抑制5-HT释放，产生抗焦虑作用，副作用比苯二氮卓类小。〔5-HT参与焦虑症的发生〕药物：丁螺环酮，坦度螺酮第四节巴比妥类barbiturates[常用药物]长效类〔维持6~8h〕苯巴比妥phenobarbitol中效类〔维持3~6h〕戊巴比妥phentobarbitol短效类〔维持2~3h〕司可巴比妥超短效类〔维持0.25h〕硫喷妥

巴比妥酸构效关系：1.C5上的2个H被取代那么有镇静催眠作用2.C5上的H以苯环取代，抗惊厥、抗癫痫强3.C5侧链有分支或双键，脂溶性高4.C2上的O被S取代，脂溶性更高，快强短[作用]抑制中枢神经系统剂量由小至大，相继出现——镇静，催眠，抗惊厥及抗癫痫，麻醉，抑制呼吸[作用机制]1.增加GABA介导的Cl-内流,延长Cl-通道开放时间。2.没有GABA时，呈现拟GABA作用,直接增加Cl-内流。

[应用]1.失眠〔少用〕2.惊厥〔戊巴比妥〕3.癫痫〔苯巴比妥〕4.静脉麻醉〔硫喷妥〕[不良反响]1.后遗效应2.过敏反响3.耐受性、依赖性4.急性中毒三、其它类水合氯醛chloralhydrate1.作用类似巴比妥类2.用于顽固性失眠、惊厥3.有局部刺激性4.常用10%稀释液口服或直肠给药。新型非苯二氮卓类药物唑吡坦〔思诺思〕佐匹克隆〔唑比酮〕类似BZ，增强GABA的效应扎来普隆第14章抗癫痫药和抗惊厥药第一节概述[癫痫类型]单纯局限性发作、复杂局限性发作(精神运动性发作)、大发作、癫痫持续状态、小发作、肌阵挛性发作。[发病机理]病灶神经元同时去极化，产生高频、同步、爆发式放电，并向周围正常脑组织扩散，致脑组织兴奋[药物作用方式]抑制过度放电；抑制异常放电扩散第二节常用抗癫痫药anti-epilepticdrugs苯妥英钠(PhenytoinSodium，大仑丁，Dilantin〕[作用机制]阻止癫痫异常放电的扩散。可能有关因素有：1.抑制突触传递的强直后增强〔posttetanicpotentiation,PTP〕。2.膜稳定作用：阻断钠、钙离子通道和抑制钙调素激酶系统。抑制Na+、Ca2+的内流，动作电位不易产生，影响突触传递。[体内过程]1.口服吸收慢、不规那么，不宜im，连续用6~10天，达有效血药浓度2.血浆蛋白结合率高，90%3.经肝药酶代谢，本身为肝药酶诱导剂4.血药浓度个体差异大5.消除方式与血浆浓度有关<10ug/ml,一级动力学t1/26~24h>10ug/ml,零级动力学t1/220~60h[作用和用途]1.癫痫大发作、局限性发作的首选药2.外周神经痛〔三叉、舌咽神经痛〕3.快速性心律失常[不良反响]1.与剂量有关的毒性反响静注过快→心律失常、血压下降血药浓度>20ug/ml→眩晕,共济失调,眼球震颤2.叶酸缺乏3.齿龈增生4.低血钙和佝偻病5.过敏反响6.致畸反响7.局部刺激胃肠、V炎卡马西平,carbamazepine,酰胺咪嗪1.大发作和局限性发作的首选药之一2.对神经痛效好。3.机制：阻滞钠通道，稳定细胞膜，抑制神经元放电；增强GABA在突触后的作用。苯巴比妥、扑米酮:增强GABA的效应。抑制异常放电及其扩散。用于大发作和局限性发作。乙琥胺:癫痫小发作的首选药。与抑制T型Ca2+通道有关。

丙戊酸钠1.对各种癫痫都有一定疗效，2.机制：①抑制钠通道②增强GABA作用,与抑制GABA的降解酶系有关苯二氮卓类地西泮i.v.治疗癫痫持续状态的首选药。硝西泮〔硝基安定〕用于小发作，肌阵挛发作。氯硝西泮〔氯硝安定〕同上，抗癫痫广。

氟桂利嗪flunarizine

对局限性发作、大发作效果较好。

抗痫灵机制可能与升高脑内5-HT含量有关。各型癫痫均有疗效，对大发作效果明显。拉莫三嗪→

辅助用于难治的癫痫发作托吡酯↗

大发作小发作局限癫痫持续苯妥英钠

首选—++首

iv苯巴比妥++—++

iv乙琥胺—++首——地西泮++—iv首氯硝西泮+++—iv丙戊酸钠++++—卡马西平

++首+++首—

第三节抗癫痫治疗的临床用药原那么〔自学〕第四节抗惊厥药[常用药物]巴比妥类、安定、硫酸镁硫酸镁magnesiumsulfate[药理作用]1.口服：泻下、利胆作用2.注射：骨骼肌松弛、心肌抑制、血管扩张、中枢抑制骨骼肌松弛机制：

Mg2+可竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制Ach释放，导致骨骼肌松弛。[临床应用]1.惊厥2.高血压危象[不良反响]过量引起：呼吸抑制，血压剧降，心搏骤停，死亡。预防措施：腱反射检查，检测血压解救药物：iv钙剂。人工呼吸。

第15章治疗中枢神经系统退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病：帕金森病Parkinson’sdisease,PD阿尔次海默病Alzheimer’disease,AD亨廷顿病HD肌萎缩侧索硬化症ALS病因假说：兴奋毒性excitotoxicity

细胞凋亡apoptosis

氧化应激oxidatiestress抗帕金森病药—学习提示1.从帕金森病(PD)发病机理，理解抗PD药物的作用方式。2.左旋多巴抗PD及产生不良反响的原因，如何增强其疗效、减轻其不良反响。3.还有哪些途径及相应药物可增强黑质-纹状体的多巴胺功能？4.中枢胆碱受体阻断药抗PD的疗效及药名。第一节抗帕金森病药Parkinson’sdisease〔PD〕发病机制：黑质DA能神经元变性，使黑质-纹状体通路DA能神经功能缺乏，胆碱能神经功能相对亢进，引起肌张力增高的病症。治疗药物：拟多巴胺药中枢抗胆碱药多巴胺能神经通路丘脑第三脑室尾核侧脑室黑质苍白球壳黑质—纹状体多巴胺能神经通路纹状体纹状体与锥体外系的功能纹状体AChDA兴奋抑制调节肌张力，协助随意运动脊髓前角运动神经元→肌张力↑→肌张力↓黑质尾核一、拟多巴胺药〔一〕多巴胺的前体药左旋多巴〔Levodopa,L-dopa〕[体内过程]口服吸收后，只有不到1%的左旋多巴能进入CNS。[药理作用]L-dopa在脑内转变为DA，补充纹状体中多巴胺的缺乏。[临床应用]1.帕金森病轻症、年青患者、肌肉僵直、运动困难者，疗效较好。奏效较慢〔2-3周显效〕。药效消失现象，用药3—5年后。2.肝昏迷在脑内转变为正常递质NA，对抗伪递质。[不良反响]左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。1.早期反响①胃肠道反响用药初②心血管反响体位性低血压、心悸2.长期反响①运动过多症②病症波动〔开-关反响〕③精神病症[药物相互作用]

1.维生素B6增强L-dopa在外周的副作用2.抗精神病药及利血平可对抗左旋多巴的作用

〔二〕左旋多巴的增效药1.氨基酸脱羧酶抑制药卡比多巴carbidopa1)外周脱羧酶抑制剂2)抑制外周L-dopa转化为DA，减少L-dopa副作用和增强疗效。3)单独应用根本无药理作用。苄丝肼benserazide作用与卡比多巴同。

卡比多巴作用机制外周中枢L-dopa口服多巴胺——发挥疗效多巴胺——不良反响脱羧酶脱羧酶抑制外周脱羧酶卡比多巴卡比多巴的作用肠道血脑左旋多巴左旋多巴+卡比多巴胃肠代谢外周组织外周组织胃肠代谢70%29%1%10%50%40%脑肠道血

2g/d0.6g/d2.MAO-B抑制药(单胺氧化酶B抑制剂)司来吉兰selegiline1)选择性抑制主要分布于黑质-纹状体MAO-B，抑制CNS多巴胺降解。2)抑制黑质-纹状体氧自由基的形成，延迟神经元变性。3)与L-dopa合用，可减少L-dopa的用量和副作用、消除开-关反响。3.儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制药1〕L-DOPA可经COMT代谢转化成3-O-甲基多巴〔3-OMD),3-OMD可影响L-DOPA入脑。2〕COMT抑制药：可减少L-DOPA降解，又减少3-OMD对L-DOPA入脑的影响，提高L-DOPA的利用。3〕药物：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋〔三〕多巴胺受体冲动药1.冲动黑质-纹状体通路DA受体。2.用于PD的早期治疗或L-DOPA的辅助药物。3.与L-DOPA合用，可减少开-关反响和运动障碍。4.药物：溴隐亭、利修来得、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索、阿扑吗啡。〔四〕促多巴胺释放药金刚烷胺amantadine[药理作用]1.抗病毒作用2.抗帕金森病疗效不及L-dopa。见效快、维持短，与L-dopa有协同作用。[抗震颤麻痹机制]促进DA合成、释放，抑制再摄取；或有拮抗NMDA受体。[临床应用]帕金森病、病毒感染。二、抗胆碱药

[作用]阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中Ach的作用，疗效不及L-dopa

[用途]1.轻症2.不能耐受或禁用L-dopa者3.与L-dopa合用，增强疗效4.抗精神病药引起的帕金森综合征[常用药物]苯海索〔benzhexol,安坦,artane〕：抗震颤疗效较好，外周抗胆碱作用较阿托品弱苯扎托品〔benzatropine)第二节治疗阿尔次海默病药Alzheimer’disease,AD表现：记忆和认知障碍。解剖变化根底：海马组织结构的萎缩。功能变化根底：胆碱能神经兴奋传递障碍，CNS内胆碱受体变性，神经元数目减少等。目前药物治疗策略增加中枢胆碱能神经功能等胆碱酯酶抑制药—他克林、多奈哌齐、加兰他敏、Rivastigmine、石杉碱甲、美曲磷脂。M受体冲动药—占诺美林、Sabcomedine。NMDA受体非竞争性拮抗剂—美金刚他克林tacrine[体内过程]口服注射均可，极易透过血脑屏障。[机制]1.可逆抑制AchE，增加Ach含量。2.冲动M、N受体，促进Ach释放，间接增加NMDA、5-HT等递质释放。３.促进脑组织对葡萄糖的利用。[用途]与卵磷脂合用治疗AD,延缓病程6-12月,提高患者的认知和自理能力。[不良反响]较大，肝毒性、胃肠道反响。第16章抗精神失常药Psychotropicdrugs1.抗精神病药或神经安定药

antipsychoticdrugsorneuroleptics2.抗躁狂药antimanicdrugs3.抗抑郁症药antidepressants4.抗焦虑药anxiolytics精神失常(psychiatricdisorders)：是由多种原因引起的精神活动障碍，表现为情感、思维和行为异常。包括：精神分裂症：精神活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。〔抗精神病药治疗〕躁狂症：情绪高涨，联想迅捷，动作增多。〔抗躁狂药治疗〕抑郁症：情绪低落，反响迟钝，动作减少，悲观厌世，还有自杀倾向。〔抗抑郁药治疗〕焦虑症：神经衰弱和癔病，焦虑不安。〔抗焦虑药治疗〕20世纪50年代初，Laborit，手术前使用氯丙嗪，镇静作用明显、出现无意识的淡漠状态DenikaDS将氯丙嗪用于精神分裂症患者精神分裂症状明显好转抗精神失常药开展简史研制和开发药物：吩噻嗪类、氯氮平、利培酮等开始药物治疗精神失常的新时代

第一节

抗精神病药

antipsychoticdrugs

主要治疗精神分裂症，也用于控制躁狂病症Ⅰ型Ⅱ型阳性病症为主〔幻觉、妄想〕阴性病症为主〔情感冷淡，主动性缺乏〕对Ⅰ型疗效好，

Ⅱ型疗效差/无效精神分裂症分为两型：脑内DA系统功能亢进脑内5-HT能系统功异常GABA神经元的退变NA功能的缺乏兴奋性氨基酸系统功能低下一、精神分裂症的病因学说左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分裂症未治疗的Ⅰ型患者，脑内DA受体数目显著增加目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂脑内DA受体及其亚型

近年来应用重组DNA技术确定脑内存在5种DA亚型受体，但在药理学上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分别称为：

D1样受体——D1、D5D2样受体——D2、D3、D4

①黑质—纹状体通路〔D1、D2样受体〕：是锥体外系运动功能的高级中枢。DA↓——帕金森病〔帕金森综合症〕DA↑——不自主运动〔手足徐动症、舞蹈病〕②中脑边缘系统通路③中脑皮质通路④结节—漏斗通路〔D2样受体〕：内分泌调控D2样受体，与精神活动、思维、情感反响有关。DA↑精神分裂多巴胺能神经通路及主要功能主要功能是调节人体的姿势、肌张力及协调肌肉运动，以协助随意运动氯丙嗪阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体，如吩噻嗪类。但可致锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质—纹状体通路的D2样受体所致。阻断5-HT受体，如氯氮平和利培酮，几无锥体外系反响。局部地区已作为精神分裂征的首选药。二、药物抗精神病作用机制三、常用抗精神病药antipsychoticdrugs〔一〕吩噻嗪类抗精锥外镇静降压二甲胺类：氯丙嗪中中强强哌嗪类：氟奋乃静强大弱弱三氟拉嗪奋乃静哌啶类：硫利达嗪弱小强弱氯丙嗪〔Chlorpromazine，冬眠灵，Wintermin〕[药理作用]1.抗精神病作用正常人：镇静、冷淡精神病人：迅速控制躁狂，逐渐控制幻觉妄想抗精神病作用机制：主要阻断中脑-边缘系统、中脑-皮层系统的D2样受体。2.镇吐作用强，晕动病无效。3.对体温调节的作用抑制下丘脑体温调节中枢。4.加强其他中枢抑制药的作用5.对自主神经系统的作用阻断α受体：降低血压，

翻转肾上腺素的升压作用。阻断M受体：口干、便秘、视力模糊。6.对内分泌系统的影响抑制下丘脑释放催乳素抑制因子，泌乳。抑制促性腺激素分泌，排卵延迟，闭经。抑制促皮质素释放激素分泌，ACTH↓。抑制垂体生长激素的分泌，治疗巨人症。[体内过程]1.口服吸收慢而不规那么2.脑内浓度可10倍于血浆浓度3.口服的血药浓度个体差异大

[临床应用]1.精神分裂症，躁狂病症2.呕吐和顽固性呃逆3.低温麻醉与人工冬眠：与度冷丁、异丙嗪组成冬眠合剂[不良反响]1.一般不良反响：①嗜睡、无力、冷淡〔阻断DA受体〕②口干、便秘和视力模糊〔阻断M受体〕③鼻塞、血压下降〔阻断α受体〕④乳房肿大、闭经〔内分泌〕⑤刺激性，静脉炎，不能皮下注射2.锥体外系反响①帕金森综合征〔中老年人多见〕②静坐不能〔青年多见〕③急性肌张力障碍④迟发性运动障碍前三种反响,可用安坦缓解。第四种反响，用抗胆碱药反可加重。3.精神异常4.惊厥与癫痫5.过敏反响6.心血管和内分泌系统直立性低血药、持续性低血压休克；乳腺增大、泌乳、闭经、抑制儿童生长。7.神经阻滞剂恶性综合征高热、肌僵直、意识障碍8.急性中毒>1-2克/１次，昏睡、血压下降、心肌损害、心电图异常。[禁忌证]癫痫、惊厥史、昏迷、青光眼、乳腺增生和乳癌。老年心血管病慎用。〔二〕硫杂蒽类泰尔登〔tardon,氯丙硫蒽，chlorprothixene〕抗精神病作用较弱，适用于伴有强迫状态或焦虑、抑郁情绪的精神分裂症。氟哌噻吨〔flupenthixol)抗精神病作用同氯丙嗪，也用于抑郁症或伴焦虑的抑郁症。〔三〕丁酰苯类氟哌定醇〔haloperidol)抗精神病作用强，锥体外系反响80%〔四〕其他类五氟利多：长效，锥体外系反响多，qw。匹莫齐特：同上，qd。属丁酰苯类。舒必利：抗精神病较强，锥体外系反响轻。选择性阻断中脑-边缘系统D2受体，对纹状体的D2受体亲和力较低。氯氮平：阻断5-HT2A和D4受体，抗精神病作用强，起效快，无锥体外系反响。对氯丙嗪引起的迟发运动障碍也有效。有抗胆碱、抗α肾上腺素能作用。利培酮：阻断5-HT受体和D2受体，疗效好，对阳性、阴性病症均有效，锥体外系反响轻。躁狂抑郁症病因：脑内单胺类功能失衡5-HT缺乏+NA功能亢进——躁狂5-HT缺乏+NA功能缺乏——抑郁药物治疗——使单胺类平衡第二节抗躁狂症药antimaniticdrugs碳酸锂lithiumcarbonate[体内过程]口服吸收快、完全，不转化，肾排泄[作用和用途]治疗量对正常人精神活动无影响，对躁狂症发作那么有显著的疗效[机制]可能是抑制脑内NA、DA释放，促进它们的摄取，使突触间隙递质浓度降低。

[不良反响]较多1.用药初恶心呕吐、腹泻、头昏乏力、震颤、口渴多尿。连用1~2周可消失。2.中毒：血浓>2mmol/L，意识障碍，肌张力增高，共济失调，昏迷死亡。抢救：ivNS可加速排泄平安措施：监测血锂浓度达1.6mmol/L停药第三节抗抑郁药antidepressantdrugs一、三环类米帕明〔imipramine,丙咪嗪〕[药理作用]1.CNS正常人：产生困倦、思维能力降低等抑郁症者：抗抑郁作用，情绪高涨、精神振奋。机制：可能与抑制突触前膜对NA和5-HT的再摄取有关。2.对植物神经系统的作用：阻断M受体和α受体。3.心血管系统：低血压、心律失常等，可能与抑制单胺类再摄取，心肌中NA增多有关。[临床应用]1.抑郁症2-3周后才起效2.小儿遗尿3.焦虑和恐怖症[不良反响]阿托品样作用，禁用于前列腺肥大和青光眼。阿米替林：与丙米嗪相似，镇静较强。多塞平：抗抑郁较丙米嗪弱，抗焦虑强，对伴焦虑病症的抑郁症效好。二、选择性NA再摄取抑制药与三环类比较：起效快，而镇静、降压、抗胆碱作用较弱。地昔帕明〔三环类〕马普替林〔四环类〕去甲替林显著抑制NA摄取，对5-HT的摄取抑制弱。三、选择性5-HT再摄取抑制药具有抗抑郁和抗焦虑的双重作用，其他方面的作用弱。不影响精神运动功能，对心血管和自主神经系统功能影响小。用于脑内5-HT减少或其他药疗效不佳的抑郁症。药物：氟西汀、帕罗西汀四、5-HT和NA再摄取抑制药：文拉法辛五、其他类：米氮平〔抗焦虑药：见苯二氮卓类〕第17章镇痛药analgesics第一节概述缓解疼痛药物：麻醉性镇痛药〔吗啡〕解热镇痛抗炎药物〔阿司匹林〕按痛觉冲动的发生部位，疼痛分为：躯体痛(锐痛、钝痛)，内脏痛，神经性痛镇痛药主要作用于CNS，选择性消除或缓解痛觉的药物。同时意识清醒，其他感觉存在。分为：阿片生物碱类，人工合成的阿片类，阿片受体局部冲动药，等。

阿片生物碱〔20多种〕：菲类—吗啡、可待因，镇痛作用。异喹啉类—罂粟碱，松弛平滑肌、舒张血管。第二节阿片生物碱类镇痛药吗啡〔morphine〕[体内过程]口服易吸收，利用率低，首过代谢多，多用注射，分布广，少量入脑起效[药理作用]与冲动阿片受体有关1.CNS①镇痛作用强、广。一次给药4-6h持续慢性钝痛>间断性锐痛②镇静、欣快作用。〔中脑边缘叶等阿片受体〕③呼吸抑制〔呼吸中枢阿片受体〕，治疗量即有，频率↓，深度↓，中毒时3-4次/分。④镇咳强。〔延脑孤束核阿片受体〕⑤缩瞳〔中脑盖前核阿片受体〕针尖样瞳孔---中毒特征⑥催吐(延脑极后区化学感受区阿片受体〕⑦内分泌：抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素。⑧影响体温，作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，初期降低，长期升高。2.平滑肌兴奋①胃肠平滑肌：提高张力，减少蠕动，强，久。止泻、便秘②胆道平滑肌括约肌收缩，胆内压↑，胆绞痛③输尿管平滑肌、膀胱括约肌收缩，肾绞痛、尿潴留④大剂量，支气管平滑肌收缩，诱发哮喘。⑤降低子宫张力，延长产程。3.心血管系统①扩张外周血管，体位性低血压。释放组胺；冲动孤束核阿片受体，抑制交感中枢②扩张脑血管，颅内压↑∵抑制呼吸，CO2蓄积4.抑制免疫系统抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子分泌。[镇痛机制]吗啡可冲动脑内〔脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质〕阿片受体,使突触前膜P物质释放减少。模拟内阿片肽对痛觉的调制功能，干扰或抑制痛觉的传入而产生镇痛作用。依据：⑴吗啡镇痛部位的研究⑵阿片受体存在的证明及其密度较高的部位⑶内阿片肽的发现及对吗啡镇痛机制的解释[阿片受体的亚型及其效应]吗啡作用机制SPSPSPSPEEE脊髓背角痛觉上行传入神经接受神经元含脑啡肽的神经元阿片受体吗啡μδκ镇痛呼吸抑制瞳孔胃肠运动行为精神身体依赖脊髓以上

缩小减少欣快

镇静

脊髓

缩小减少欣快

镇静

脊髓

—不安

镇静

阿片受体的主要亚型

μ受体δ受体κ受体β-内啡肽+++++++++吗啡++++++哌替啶++++镇痛新*+++纳洛酮******纳曲酮*******+冲动，*拮抗，(+)局部冲动药物对阿片受体亚型的作用[临床应用]

1.镇痛仅用于其他药无效的急性锐痛和晚期癌症疼痛2.心源性哮喘因为：

①扩张血管，减轻心脏负荷和肺水肿②镇静③降低呼吸中枢对CO2的敏感性,缓解急促浅表的呼吸。3.麻醉前给药4.止泻急慢性消耗性腹泻[不良反响]1.治疗量眩晕、嗜睡、呕吐、便秘、排尿困难、胆痛、呼吸抑制2.耐受性和依赖性易产生发生机制未明，阻碍吗啡通过血脑屏障的P-糖蛋白表达增加、受体脱敏、篮斑核发放冲动的变化。治疗：替代疗法，用成瘾性较轻的阿片类药，美沙酮、二氢埃托啡3.急性中毒〔见下张〕3.急性中毒：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸严重抑制、血压剧降、休克。主要致死原因：呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。[禁忌证]分娩止痛、哺乳妇女、支气管哮喘、肺心病、颅内高压

可待因codeine

1.镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为吗啡的1/4，成瘾性<吗啡。2.用于中等疼痛的止痛和剧烈干咳。第三节人工合成的阿片类镇痛药哌替啶,pethidine，度冷丁,dolantin

[药理作用]作用于阿片受体1.CNS：与吗啡相似，弱、短镇痛2-4h，镇静欣快,抑制呼吸，催吐。2.平滑肌：作用较弱、短，不引起便秘。3.心血管系统：扩张血管，体位性低血压、颅内压升高[临床应用]1.镇痛取代吗啡可用于分娩痛，产前2~4h不能用2.麻醉前给药3.人工冬眠4.心原性哮喘[不良反响]与吗啡相似，较轻急性中毒：呼吸抑制，肌肉痉挛、惊厥对抗：纳洛酮、巴比妥类美沙酮与吗啡相似，耐受性、成瘾性较慢，用于剧痛的镇痛和戒毒芬太尼镇痛是吗啡的100倍，im15min起效维持1~2h,用于剧痛舒芬太尼镇痛是吗啡的1000倍，超短效。二氢埃托啡镇痛是吗啡的10000倍，维持2h，易产生耐受性，也可成瘾。用于镇痛和戒毒第四节阿片受体局部冲动药喷他佐辛〔pentazocine,镇痛新〕1.冲动κ受体，拮抗μ受体2.对CNS、平滑肌与吗啡相似，较弱。镇痛为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2且不随剂量增加，平安。3.对心血管，大剂量血压升高，心率加快4.成瘾性很小5.用于各种慢性剧痛

第五节其他镇痛药罗痛定rotundine1.镇痛弱，机制与阿片受体和PG无关。阻断脑内DA受体，增加内阿片肽原mRNA的表达，促进内阿片肽释放。2.久用无成瘾性，有催眠作用。3.用于内脏钝痛、头痛、痛经、失眠、分娩止痛。第六节阿片受体阻断药纳洛酮、纳曲酮1.竞争性拮抗各型阿片受体2.用于吗啡类镇痛药急性中毒，解除呼吸抑制及中枢抑制病症。3.阿片类药物成瘾的鉴别诊断。4.试用于解救急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、脑卒中、脑外伤。〔第七节镇痛药的应用原那么〕

第18章解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs

第一节概述非甾体抗炎药non-steroidanti-inflammatorydrugs,NSAIDs抗炎药作用机制示意图膜磷脂PLA2皮质激素花生四烯酸LT中间体COX-1COX-2生理刺激非甾体抗炎药炎性刺激PGE2PGI2TXA2炎症介质[共同作用机制]抑制环氧化酶〔cycloxygenase,COX〕,减少前列腺素〔prostaglandin,PG〕的合成。[共同作用]1.解热作用降低发热体温至正常机制：抑制中枢PG合成。发热过程：感染、炎症、组织损伤等→细胞因子性内热原→中枢PG合成→cAMP触发下丘脑体温调节中枢→产热增加、散热减少→发热。2.镇痛作用，中等，慢性钝痛有效机制：抑制炎症局部PG合成，阻断PG的致痛及增敏作用。〔某些可能有中枢镇痛作用〕3.抗炎作用减轻红肿热痛，控制风湿和类风湿性关节炎。机制：与抑制PG合成，同时抑制某些细胞粘附分子的活性表达有关。PG→血管扩张,组织水肿,与缓激肽协同致炎。细胞粘附分子→炎症反响初期的关键性因素。4.其他抗血小板聚集、抗肿瘤、预防和延缓AD、延缓角膜老化等。COX的两种同工酶COX-1为结构型，存在于胃、肾、血管等，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、肾功能等的调节。COX-2为诱导型，与炎症反响有关。1〕损伤因素→激活PLA2→水解膜磷脂，生成AA→经COX-2，合成PG。2〕损伤因素→诱导多种细胞因子合成→诱导COX-2的表达→增加PG的合成。【常见不良反响】1.胃肠道反响2.皮肤反响3.肾脏损害4.肝脏损害5.心血管系统选择性COX-2抑制剂可能引起心律失常、血压升高，老年人有潜在的心脑血管意外风险。6.血液系统出血倾向、再障、粒细胞减少7.其他头晕、头痛、精神错乱，耳鸣、耳聋，视力模糊。第二节非选择性环氧酶(COX)抑制药一、水杨酸类乙酰水杨酸〔阿斯匹林aspirin〕[作用及应用]1.解热镇痛抗炎抗风湿—感冒发热、头痛、牙痛、风湿热、风湿性关节2.影响血小板的功能小剂量：抗血小板聚集抑制血栓形成，预防血栓大剂量：可能促进血栓形成。3.小儿皮肤黏膜淋巴结综合征作用血小板示意图膜磷脂环内过氧化物小量阿司匹林大量阿司匹林PGI2血小板聚集TXA2花生四烯酸抗血小板聚集(血管)COX-1

(血小板)[体内过程]1.口服主要在小肠上部吸收2.全身分布，可进入关节腔、脑脊液3.肝药酶代谢，个体差异大口服<1g/日，一级，T1/22~3h>1g/日，零级，T1/2延长4.肾排泄，受尿pH影响[药物相互作用]由于血浆蛋白结合率高[不良反响]1.胃肠道反响：直接刺激胃粘膜和抑制胃壁组织COX-1致PGE2↓，引起恶心、呕吐、胃溃疡和胃出血。2.凝血障碍，VitK可防治。3.过敏反响：阿斯匹林哮喘，哮喘者禁用。∵PGE2合成↓白三烯↑4.水杨酸反响,>5g/d时。5.瑞夷综合征6.肾功能损害，少数，老年，伴心、肝、肾病二、苯胺类对乙酰氨基酚acetaminophen,扑热息痛1.解热镇痛较强、缓和、持久。抗炎抗风湿很弱。2.用于头痛、肌肉痛、发热等。3.过量可致高铁血红蛋白血症，肝损害。三、吲哚类吲哚美辛indomethacin,消炎痛1.解热镇痛抗炎作用均强2.主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎、癌性发热等。3.不良反响多，胃肠、CNS、造血系统、过敏反响。四、其他抗炎有机酸类布洛芬ibuprofen：1.胃肠道反响轻，作用不及aspirin2.主要用于风湿和类风湿性关节炎3.同类药：萘普生、非诺洛芬、酮洛芬等。双氯芬酸diclofenac:1.作用强于吲哚美辛，不良反响同阿司匹林2.用于风湿和类风湿性关节炎，骨关节炎，手术后疼痛，痛经。舒林酸sulindac:作用强度不及吲哚美辛，强于阿司匹林，不良反响发生较少。五、吡唑酮类保泰松、羟基保泰松1.