耐药阳性菌的挑战与对策：亮点与热点-20140623

耐药阳性菌的挑战与对策：亮点与热点WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！2014年4月，世卫组织（WHO）发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的《2014全球抗菌药物耐药调查的报告》报告显示：抗菌药物的广泛耐药性，已经出现在世界上每一个角落《Nature》关注末日危机：后抗生素时代即将到来！“在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事，这种情况很可能就在二十一世纪发生”——KeijiFukuda在报告前言中写道WorldHealthOrganization2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance耐药菌的挑战已经成为公共卫生的热点亮点：耐药阳性菌的诊治水平伴随学术关注度增加而不断提升以“MRSA”为关键词在pubmed上2010-2014年文献刊载情况影响因子>5的期刊刊载篇数为2760篇近5年，关于分子学诊断及万古霉素耐药等问题成为学术界关注的热点。耐药G+球菌诊疗的道路上荆棘常伴，thegood,thebad,andtheugly？creepofglycopeptideMICs？2011年发表IDSA成人及儿童MRSA指南作为指导临床的重要指针2012年开始，国外学者就糖肽类药物“MICcreep”进行激烈的讨论临床对MRSA认识到基因分型层面，未来或可绘制出MRSA基因谱2014年《亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识》重磅出炉既往经典药物不再是患者永恒的盾牌，学术界的激烈交锋一触即发2014年喹诺酮类抗生素的应用会增加MRSA感染风险，“经验用药”同样需谨慎2013年MRSA定植被推到风口浪尖，作为患者感染的重要风险因素，重症患者的筛查尤为重要分子学诊断得到推广，快速、精准锁定MRSA1907年发现磺胺药1929年青霉素类40-50年代氯霉素类、大环内酯类、四环素及化学合成药物60年代庆大霉素、磷霉素等问世半合成青霉素发展70年代一、二代头孢迅速发展克拉维酸、甲硝唑使用80年代三代头孢、碳青霉烯类及氟喹诺酮类90年代四代头孢、复合制剂、碳青霉烯类等2000年及以后噁唑烷胺类(利奈唑胺)、酮内酯类及新型药物亮点：

百余年的医学发展为阳性菌诊疗提供可能，但耐药阳性菌成为新挑战革兰阳性菌国内监测结果与全球一致，金葡菌持续增高检出菌株数1.JonesRn,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2009Jun;64(2):191-201.

2.JonesRN,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2009Dec;65(4):404-13.

3.BiedenbachDJ,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.

2010Dec;68(4):459-67.4.FlammRK,etal.JChemother.2012Dec;24(6):328-37.5.FlammRK,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2013Jun;76(2):206-13.6.MendesRE,etal.JAntimicrobChemother.2014Jun;69(6):1582-8.7.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.

8.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.9.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.10.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.11.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329.12.汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.检出率%全球ZAAPS监测结果：革兰阳性菌检出逐年增高国内CHINET监测表现出相似结果，以金葡菌为首全球抗菌药物耐药性谱监测（ZAAPS）项目中，MRSA是最常见的耐药阳性菌全球范围内，MRSA是最常见的耐药阳性菌韩国：72.5%智利：68.1%葡萄牙：60.2%阿根廷：54.5%俄罗斯：52.0%新加坡：51.7%加拿大：34%FlammRK,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2013Jun;76(2):206-13.MARS

in中国——在感控的作用下，整体呈下滑趋势华山医院：61.1%瑞金医院：58.8%协和医院：39.9%北京医院：82.9%安徽一附院：53.7%广州一附院：60.1%甘肃省人民医院：38.3%新疆医科大学附属第一医院：48.8%武汉同济医院：64.1%昆明一附院：37.7%MRSA在金葡菌中所占比例%1.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.

2.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.3.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.4.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.5.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329.6.汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.透过“12345”把握耐药阳性菌发展脉搏：1个指南——亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识于2014年发表2个提高——“定植认识”及“万古应用认识”提高3个“＞”看疗效——万古霉素AUC/MIC≥400，利奈唑胺AUC/MIC＞100，万古霉素MIC>14类新药求发展——医学是进步的科学，不断探索新型药物是治疗发展的必然要求5类患者要关注——MRSA肺炎、脓毒症、血流感染、神经外科患者、AKI高风险患者怎样看待耐药阳性菌诊疗的发展与变迁？1个指南《亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识》重磅出炉，共同抗击MRSA感染2014年4月，《ClinicalRespiratoryJournal》杂志发表了亚洲十余知名专家共同合作完成的“亚洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内获得性肺炎诊疗共识”专家组基于对亚洲数据的回顾，综合国际上的相关指南及近年来最新的研究证据，提出了针对亚洲MRSA肺炎诊疗的共识，为应对这一重要挑战提供指导CaoB,

QiuH,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.

共识指出：存在MRSA感染风险因素的患者应经验性抗MRSA治疗专家共识认为由于微生物诊断需至少48-72小时，故当存在：既往MRSA感染/定植史应用广谱抗G-杆菌治疗无效MRSA流行的医疗区域革兰染色见G+球菌聚集等高危因素时，应及时开始经验性抗MRSA治疗。CaoB,

QiuH,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.

在MRSANP诊疗流程中，

将万古霉素可能治疗失败的因素作为药物选择的分界点年龄≥65岁；肾功能不全或正在使用肾毒性药物；万古霉素MIC值≥1.5mg/L或VISA/hVISA（万古霉素中介金黄色葡萄球菌／异质性金黄色葡萄球菌）病例是万古霉素治疗失败或无法耐受万古霉素治疗的高危因素，此时应选用利奈唑胺作为MRSA肺炎治疗的一线药物。CaoB,

QiuH,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.

2个提高由“治”到“防”是感控的根本——提高对MRSA定植的认识MRSA定植增加感染风险新形势下，MRSA去定植可能成为降低感染的重要手段1.RidgwayJP,etal.PLoSOne.2013Nov20;8(11):e79716.2.CaoB,

QiuH,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.

如何早期筛查是否存在MRSA定植MRSA筛查的最佳方案和筛查范围仍存在争议。临床医生必须了解并贯彻实行当地MRSA定植患者筛查和管理政策。标准筛查拭子应包括（a）鼻拭子和会阴拭子或（b）鼻拭子和咽拭子作为最低限度的筛查来识别定植或感染患者，对此类患者随后应加以管理以降低MRSA的传播，包括密切接触者防护、去定植和隔离等措施。筛选结果的获得需提供时间界限，以使有效的干预措施最大限度减少患者感染及传播给他人的风险。1.CoiaJE,etal.BMJ.2014Feb27;348:g1697.

2.Virulence.2013Feb15;4(2):172-84.3.陈鸿勇,孙秋香.仪器与纸片扩散检测耐甲氧西林葡萄球菌的方法比较评价[J].实用医技杂志,2006;13（23）:4147-4148.

目前临床常用的方法有纸片扩散法、肉汤稀释法、琼脂筛选法、分子生物学诊断方法等，国内许多大中型医院都在使用Vitek-32型全自动细菌分析系统（Vitek-32AMS）进行对MRSA的检测（仪器法）和药敏实验。其中包括有头孢西丁纸片扩散法（FOX法）和苯唑西林盐琼脂纸片扩散法（OXA法）。随着PCR技术尤其是荧光标记技术的发展，目前临床上多采用荧光PCR方法检测MRSA，且更为精确。对抗MRSA，提高关注：万古霉素的应用存在“局限性”MRSA肺炎共识着眼亚洲地区自身情况，就MRSA肺炎的流行、诊断与治疗方案进行详细的阐述，关注万古霉素应用“局限性”CaoB,

QiuH,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.

ATS/IDSA2005年HAP/VAP/HCAP指南：万古霉素推荐剂量为15mg/kgq12h血药目标谷浓度15~20μg/mL万古霉素推荐剂量：从单一给药剂量到个体化给药，根据目标谷浓度调整万古霉素肾功能正常者，推荐剂量为15~20mg/kgq8~12h，每剂不超过2g血药目标谷浓度15~20μg/mL肾功能异常（包括透析）患者，需要监测万古霉素谷浓度IDSA2011年MRSA指南：1.AmericanThoracicSociety;

InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.2.LiuC,etal.ClinInfectDis.2011Feb1;52(3):285-92.

LodiseTP,etal.ClinInfectDis.Aug152009;49(4):507-514.万古霉素谷浓度超过10~15mg/L肾毒性发生率显著增加万古霉素初始谷浓度的不同肾毒性的发病率也截然不同万古霉素谷浓度10-15mg/L及以上患者肾毒性发生率显著增加P＜0.05N=95N=44N=15N=12肾毒性发生率%3个“＞”看疗效从PK/PD角度优化抗菌治疗已不是新鲜的话题1.TheNewEnglandJournalofMedicine2005;4；1830-1831.2.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1828.3.陈佰义.PK/PD理论指导下的优化抗菌治疗.[J]中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70.2005年《NEnglJMed》杂志和CID杂志共同推荐介绍优化抗菌治疗概念和策略一书《AntibioticOptimization：conceptandstrategiesInClinicalPractice》旨在指导临床医生优化抗菌治疗选择优化抗菌治疗是在合理应用抗菌药物基础上的进一步延伸和发展依据药动学/药效学(PK/PD)指导临床优化抗菌治疗，对进一步提高临床疗效，控制细菌耐药以减少不良反应具有重要意义通过PK/PD参数可以评价抗菌药物疗效抗菌药物作用模式抗生素后效应PK/PD评价参数万古霉素1时间依赖型杀菌剂持续较长AUC24/MIC替考拉宁2时间依赖型杀菌剂持续较长AUC24/MIC达托霉素3剂量依赖型杀菌剂相对延长AUC24/MIC利奈唑胺1时间依赖型抑菌剂中度-较长T>MIC1.实用抗感染治疗学[M].汪复,张婴元,主编.第一版.北京:人民卫生出版社,2005:107.2.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):66-72.3.程志祥.中国新药与临床杂志.一种新的抗革兰阳性菌制剂达托霉素.2011;20(6):458-462.替考拉宁抗菌谱、抗菌活性以及临床疗效与万古霉素相似，达到10mg/L的血清股浓度需4天2达托霉素与肺表面活性物质结合而被灭活，不能用于MRSA所致的肺炎2达托霉素治疗左侧心内膜炎的预后较差，因此不用于左侧心内膜炎的治疗2万古霉素AUC/MIC≥400为达标，反之需通过增加剂量提高疗效

MIC增高，使得需要增高万古霉素剂量预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是AUC/MIC比值，目标是AUC/MIC≥400MIC值为达到PK/PD目标，所需要的万古霉素谷浓度≤1ug/ml15-20ug/ml≤0.5ug/ml任何浓度均可达到目标≥2ug/ml即使应用强化治疗，也不能达到目标达到AUC/MIC>400的可能性10075502500.250.524MIC(µg/mL)P=.04021高剂量万古霉素低剂量万古霉素1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):66-72.2.MohrJF,MurrayBEClinInfectDis.2007;44:1536-1542.MIC=1的情况下更需要高剂量的万古霉素万古霉素MIC>1时，AUC/MIC值远低于目标靶位张婴元等.中国抗感染化疗杂志.2003;3:138-142.AUC24/MIC(AUC=280mg.h/L)(AUC=192mg.h/L)随着MIC增加，静脉滴注1g万古霉素AUC/MIC值逐渐降低，远低于目标靶位一项对男性老年健康志愿者(p平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数。抗菌药物在目标感染部位中浓度＞致病菌最低抑菌浓度抗菌药物有效达到目标感染部位是治疗的关键，并且在该感染部位中的药物浓度需维持在致病菌最低抑菌浓度之上万古霉素1g静脉滴注，持续1小时，观察不同给药时间组织浓度：12h后，3例患者肺组织中未检测到万古霉素给药后1-2h，所有患者肺组织中万古霉素浓度在4mg/L之上3h后，多数患者肺组织中万古霉素浓度低于4mg/L6h后，1例患者肺组织中未检测到万古霉素注：本研究中应用的金葡菌敏感性折点为4mg/L，而美国CLSI于2006年降低了万古霉素的MIC折点，金葡菌对万古霉素的敏感性折点目前为≤2mg/LMcruciani,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.4类新药求发展“4”类新药在研，不断探索MRSA治疗新方法作用于肽聚糖的生物合成和细胞膜分子脂肽：MX-2401，TripropeptinC（TPPC），Lipoglycopeptides：Dalbavancin，奥利万星细胞膜抑制剂：TD-1792，brilacidin（PMX-30063）和XF-73蛋白质合成抑制剂：

恶唑烷酮：torezolid（TR701）和radezolid（RX1741）Aminomethylcyclines：Omadacycline（PTK-0796）和Eravacycline（TP-434）氨基糖苷类：plazomicin肽脱肽脱甲酰基酶抑制剂抑制剂：GSK1322322DNA合成抑制剂：氟喹诺酮类：delafloxacin（RX3341），finafloxacin（BAY35-3377），那氟沙星（WCK771），JNJ-Q2和ACH-702二氢叶酸还原酶抑制剂：艾拉普林脂肪酸合成酶抑制剂：AFN-1252、FAB-001和CG400549KumarK,ChopraS.JAntimicrob