临床药理学：时间药理学与临床合理用药

时间药理学与临床合理用药一基本概念时间药理学(Chronopharmacology)生物周期(biopriodicity)近日节律（日节律、昼夜节律）(circadianrhythm)近月节律近年节律(circannualrhythm)时间药动学(chronopharmacokinetics)时间药效学(chronopharmacodynamics)时间治疗(chronotherapy)时间治疗学(chronotherapeutic)药效、毒性强度（E）E=Kf（，C，S）K比例常数：内在活性C：物作用部位浓度S：机体对药物的反应性二体内活动昼夜节律的机理环境明暗变化视觉下丘脑前区的视上核（体内节律活动的起搏动点）颈上神经节上丘脑松果体（光-神经－内分泌-转换器）褪黑激素（5-HTN-乙酰转移酶）*褪黑激素：免疫调节、抗炎、睡眠

交感神经传出纤维三

时间药动学

时间药效学一）时间药动学1．

吸收

8：00am8：00pm胃排空+25%

小肠活动11/2小肠血流量最大最小Cmax

高（倾向）低（倾向）Tmax

短（倾向）长（倾向）2

分布血浆蛋白结合率：昼夜节律(图10-11）血药浓度9am>9pm血浆蛋白结合率9am>9pmCmax9am>9pmTmax9am<9pm

肝微粒体酶22-24：00最高10-14：00最低例：环戊巴比妥3

代谢4

排泄肾滤过率（GFR）：白天活动最高睡眠最低例：氨苄西林GFR=2倍晚上GFR有机酸、碱主动转运：PH：晚上最低例：水杨酸7：00am（+27%）

7：00pm二）时间药效学原因1．

药代动力学昼夜节律2．

机体对药物敏感性昼夜节律三）药物毒性昼夜节律NEXT四)

时间治疗学时间治疗(chronotherapy)时间治疗学(chronotherapeutic)一支气管哮喘及药物治疗昼夜节律

1．

支气管哮喘发作节律多数在午夜12时到凌晨5时之间发作喉气管占总阻力50%肺叶气管>2mm占总阻力40%变化较大小气管<2mm占总阻力1%气管口径平滑肌张力黏膜充血肿胀程度

气管黏液交感神经

1。兴奋性

BR激动

2。BR数量

释放缩支气管物质（如P物质）降钙素基因相关肽气管收缩气管内黏液

血管通透性

迷走神经

兴奋性

接受气管内炎症介质激活气管阻力

（2）组胺：凌晨4：00峰值，8:00am谷值Tt1/2Cl（min）Vss（L）

Cl肾（min）Cmaxug/LTmax（h）

F尿排出（24h）AUC8am缓6.8

0.859.7

5.829.2

0.89.6

1.69.6

0.48.5

0.90.88

0.11+18%-压

14.5

0.9缓

10~15PP<0.05<0.007P<0.0058pm缓7.6

0.755.3

6.332.3

1.87.2

0.711.8

1.110.7

0.910.2

.06-压

11.3

0.1缓

5~10P<0.05表氨茶碱缓释片（10mg/kg）压治片（16mg/kg）药代动力学昼夜节律比较缓:释放片，压：压制片，

-：无差别

--氨茶碱给药方式：晨低夜高（睡前800mg疗效>370mgBid）原因1.

哮喘发作昼夜节律夜间发作2.

药物吸收昼夜节律药物白天吸收快，夜间吸收慢

二

肿瘤生长及抗肿瘤药作用昼夜节律1肿瘤生长昼夜节律子宫癌乳癌：雌激素受体密度多胺神经母细胞瘤：NE多发性骨髓瘤：尿中Bence—Jone蛋白含量癌胚抗原（CEA）正常人浓度低有昼夜节律癌症患者昼夜节律消失--肿瘤增长、细胞周期动力学昼夜节律均呈昼夜节律变化2抗肿瘤药物作用昼夜节律

蛋白结合率

F肾毒性

呕吐次数（次

上午

4：00AM谷值3：00-3：30AM峰值

7．8下午

4：00PM峰值

2：45-3：30PM谷值

最低

5.8顺铂药代动力学昼夜节律

阿霉素

白细胞、血小板恢复时间（天）上午

21晚上

28未恢复--卵巢癌膀胱癌:上午给阿霉素晚上给顺铂大多数病人可以坚持治疗三

心血管疾病发病及给药昼夜节律1.

尿中儿茶酚胺及心血管疾病的昼夜节律46名大学生男性19-21岁q4h集尿测NAAD6101418午夜2

NE排出逐渐增加

谷值AD未见昼夜节律变化2.血液黏度:午夜开始

早晨峰值3.血小板:儿茶酚胺增加增加血小板聚集NEXTBACK

血管药作用昼夜节律钙拮抗剂不改变早晨心脏血管意外高峰

受体拮抗剂小剂量阿斯匹林

双密达莫（潘生丁）

--

受体拮抗剂

临睡前给药一次（给药后有一滞后作用）早晨再给药对心血管疾病早晨发病高峰有降低作用四

激素分泌及激素类作用的昼夜节律1．

糖皮质激素分泌昼夜节律2．

糖皮质激素用药昼夜节律大部分（3/4或2/3）上午服，小部分（1/4或1/3）下午服隔日给药法下丘脑

↓

CRH

↓

垂体前叶

↓

ACTH

↓

肾上腺

↓

GCS、MCS

BACK下丘脑－边缘系统器制性病变可无内分泌紊乱血浆氢化可的松、尿电介质排泄昼夜节律消失糖尿病血糖、尿糖昼夜节律（正常人无）胰岛素作用昼夜