蒽环类药物心脏毒性防治共识课件

蒽环类药物心脏毒性防治共识（2011中国版）中国抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会（CSCO）中华医学会血液分会蒽环类药物心脏毒性防治共识（2011中国版）中国抗癌协会1前言•蒽环类药物治疗实体肿瘤和血液恶性肿瘤疗效确切。•蒽环类药物存在心脏毒性——心脏毒性呈进展性 与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。•早期监测并早期预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。前言•蒽环类药物治疗实体肿瘤和血液恶性肿瘤疗效确切。•2蒽环类药物心脏毒性防治共识课件3左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化

典型病例急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化 典型病例4治疗实体肿瘤和白血病的蒽环类药物•柔红霉素（DNR）•去甲氧柔红霉素（IDA）•盐酸阿霉素（ADM)•表阿霉素（EPI）•阿克拉霉素（ACM）•米托蒽醌（MIT）•吡喃阿霉素（THP）•脂质体阿霉素•脂质体柔红霉素•脂质体去甲氧柔红霉素治疗实体肿瘤和白血病的蒽环类药物•柔红霉素（DNR）•去5蒽环类药物心脏毒性急性

慢性迟发性蒽环类药物心脏毒性分类

发生在给药后的几小时或几天内，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心室衰竭发生在化疗的1年内，表现为左心室功能障碍，最终导致心衰发生在化疗后数年，表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等

Drugs2005;65:1005-1024.蒽环类药物急性 慢性蒽环类药物心脏毒性分类常表现为心内传导紊6蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）

2550mg/m

2（放射或合并用药，<350-400mg/m）表阿霉素（EPI）

22900-1000mg/m（用过ADM，<800mg/m）柔红霉素（DNR）

2600mg/m去甲氧柔红霉素（IDA）

293mg/m阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）

2160mg/m

2（用过ADM等药物，<120mg/m）蒽环类药物的最大累积剂量ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM） 2表阿霉素（EP7阿霉素累积剂量心衰发生率VonHoffDDSwainSM

2400mg/m3%5%

2550mg/m7%26%

2700mg/m18%48%阿霉素累积剂量与心衰发生的关系Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.阿霉素累积剂量心衰发生率VonHoffDDSwainS8

蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关

低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性

蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽环类药物心脏毒性蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂9膜结构改变酶活性改变……自由基→线粒体损伤→

蒽环类药物心脏毒性的机理

机理复杂，尚未完全阐明：

ATP、GTP生成↓ 干扰Ca++转运

蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是形成含蒽环类药物－三价铁复合物的自由基

ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.

PharmacologicalReports2009;61:154–171.膜结构改变自由基→线粒体损伤→蒽环类药物心脏毒性的机10蒽环类药物心脏毒性的诊疗概要蒽环类药物心脏毒性诊断检测预防治疗1、心脏毒性不良反应评价标准（NCICTC）2、心内膜心肌活检评分（EMB）1、心电图：常规检测，特异性差2、心肌酶谱：常规检测，特异性差3、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感4、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测5、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性6、脑钠肽：是判定心衰及其严重程度的客观指标1、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性2、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体蒽 环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性1、吸氧2、对症处理3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗 剂（ARB）和β-受体阻滞剂蒽环类药物心脏毒性的诊疗概要蒽环类药物诊断检测1、心脏毒性不11药物心脏毒性的诊断药物心脏毒性的诊断12蒽环类药物心脏毒性防治共识课件13药物心脏毒性的定义指其中的一项或多项：1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，或中隔的全部或严重的损害；2）充血性心衰（CHF）相关的症状；3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随HF的症状 或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症 状或体征。JClinOncol.2002;20:1215–1221.药物心脏毒性的定义指其中的一项或多项：1）左心室射血分数（L14诊断•可通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。•现在国外多数临床研究都是根据纽约心脏协会（

NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良反应评价 标准（NCICTC）进行心脏毒性分级的评定。JClinOncol1996;14:3112-3120.AnnalsofOncology2006;17:614–622.诊断•可通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。15NYHA心功能分级美国纽约心脏病协会（NYHA）将心功能分为四级：Ⅰ级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心悸。即心功能代偿期。Ⅱ级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛。亦称Ⅰ度或轻度心衰。Ⅲ级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上述症状。亦称Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状，任何体力活动后加重。亦称Ⅲ度或重度心衰。NYHA心功能分级美国纽约心脏病协会（NYHA）将心功能分16

心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类

药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。•蒽环心脏毒性病理学改变：

光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化，

(局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩张。电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维

溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿

断裂,心肌细胞空泡化。心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类 药物心脏毒性最17记分标准0正常范围15%细胞有早期组织学改变，早期心肌纤维消失和胞质空泡化1.55-15%细胞显著心肌纤维消失和/或胞质空泡化216-25%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化2.526-35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化3>35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细胞器消失，细胞核变性EMB分级（心肌病病理组织学评分标准）Pediatr.BloodCancer.2005;44:630-637.记分标准0正常范围15%细胞有早期组织学改变，早期心肌纤维消18心脏毒性的检测方法

心电图

超声心动图或MUGA：LVEF和FS等

心内膜心肌活检：最可靠，但有创

心肌酶谱

心肌肌钙蛋白T/I

心钠肽/脑钠肽心脏毒性的检测方法心电图超声心动图或MUGA：LVE19左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）•最常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。•然而，LVEF常低估心脏损伤，LVEF正常者可有亚临床的心功能损伤。•因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。AmJClinPathol2008;130:688-695左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）•最常用的监测20•cTn(心肌肌钙蛋白)T/I：应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高,且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。Circulation1997;96:2641-2648.生化标记物•cTn(心肌肌钙蛋白)T/I：应用蒽环类药物化疗的患者21•BNP(脑钠肽)

浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。

研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害是相关的。JClinOncol.2001;19:2746–2753.生化标记物•BNP(脑钠肽) 浓度与心衰程度相关，是判定心衰及22心脏毒性的治疗1、吸氧2、对症处理3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞剂心脏毒性的治疗1、吸氧2、对症处理3、血管紧张素转化酶（AC23保护心肌的策略蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD）天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10）每周低剂量及延长持续滴注时间钙离子拮抗剂（如维拉帕米）血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）右丙亚胺——可有效预防蒽环类药物心脏毒性保护心肌的策略蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）聚乙二24Cardioprotectiveinterventionsforcancer patientsreceivinganthracyclines. Meta-analysis

7个心脏保护剂的随机对照研究:1.2.3.4.5.6.

N-acetylcysteine phenetylaminescoenzymeQ10vitaminE＋C＋N-acetylcysteineL-CarnitineCarvedilol

(1study;54pts),(2studies;100pts),(1study;20pts),(1study;14pts)(1study;40pts) (1study;50pts)7.Dexrazoxane(9studies;1403pts).Firstsixmentionedcardioprotectiveagents：Noneofthe individualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.

CochraneDatabaseSystRev.2008;(2):CD003917Cardioprotectiveinterventions25

右丙亚胺——有效的蒽环心脏毒性保护剂

1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。1999年、2002年、2008年多次进入《美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南》。2007年，美国FDA特批DEX为蒽环药物外渗时的抢救剂。2010年，进入《老年肿瘤NCCN指南》2010年，进入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》 右丙亚胺——1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药26对于化疗导致的心脏毒性， 考虑联合使用右丙亚胺！对于化疗导致的心脏毒性，27如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功能！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功能！可加用右丙亚胺作为28Dex的临床试验----随机试验meta分析试验指标meta-分析（样本量）venDalen1(1013)aSeymour2(1070)b临床心衰(RR)c0.18*NA**心衰d（RR）c客观有效率e(RR)f无进展生存率（HR）g总生存期(HR)g

0.28 0.88 1.131.070.24 0.92

NA NA*P<0.0005

a:数据来自6个随机试验b:数据来自6个随机试验c:RR＜1.0表明得益于使用右丙亚胺d:产生临床亚临床心衰e:包括CR或PRf:RR＜1.0表明受益与使用右丙亚胺无关g:HR＞1.0表明不良事件更可能发生于未用右丙亚胺患者

HR风险率NA没有分析RR相对风险性Drugs2005;65(7):1005-1024Dex的临床试验----随机试验meta分析试验指标meta29•Reducetherelativeriskofanthracyclines-inducedcardiotoxicity72-76%•Withoutincreasethechemotherapyfailureordecreaselong-termsurvivalDrugs2005;65(7):1005-1024•Reducetherelativerisko30CochraneDatabaseSystRev.2008;(2):CD003917.Dexrazoxane组较少心衰的发生率(P<0.00001)对缓解率无影响(P=0.08)CochraneDatabaseSystRev.2031

右丙亚胺（DEX）使用方法及注意事项使用时间第1次使用蒽环类药物前联合应用DEX，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。使用剂量右丙亚胺与蒽环类药物的剂量比为10-20：1（推荐DEX:ADM=20:1,DEX:DNR=20:1,DEX:EPI=10:1,DEX:MIT=50:1）。使用方法用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200ml,快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。 右丙亚胺（DEX）使用方法及注意事项第1次使用蒽环类药物前32注意事项①为确保全面实现右丙亚胺的心脏保护潜能，在首次使用蒽环类 药物治疗时，必须开始右丙亚胺治疗，并且每次使用蒽环类药

物时都必须重复使用右丙亚胺治疗。②需避光保存，冻干药物不得在25℃以上贮存，复溶药物应立即 使用，如果不能立即使用，在2-8℃下贮存不得超过6小时。③为避免在注射部位出现血栓性静脉炎，右丙亚胺不得在