任务七 确认与验证

GMP实务教程项目七

确认与验证CONTENTS目录任务二  确认与验证的类型任务一  确认与验证的概念任务三  确认与验证的管理学习目标知识目标：１掌握确认与验证的含义，设备确认、工艺验证以及清洁验证等要求。２熟悉确认与验证的目的和作用，确认与验证组织的工作流程。３了解确认与验证的关系。技能目标：１能根据标准和要求设计和制定确认与验证计划及方案。２能参与实施确认与验证，并编制相关的文件。【案例导入】某企业蒸汽灭菌柜对洁净区使用的无菌衣物进行装载验证时可放置30套洁净服。但在日常生产使用时，每次放置的衣物数量与验证时数量不一致，最高时达50套。讨论：１此种日常操作是否符合GMP要求？２假如日常确实需要50套无菌衣物同时进行灭菌，需要做些什么？任务一

确认与验证的概念一、相关术语确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。一、相关术语首次验证：指一项工艺、一个操作规程、一个系统、一种分析方法、一个设备或一种物料在正式投入使用时进行的，按照设定的验证方案进行的验证。同步验证：在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。再验证／确认：指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。一、相关术语设计确认（ＤＱ）：为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所做的各种查证及文件记录。安装确认（ＩＱ）：为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所做的各种查证及文件记录。运行确认（ＯＱ）：为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行所做的试车、查证及文件记录。性能确认（ＰＱ）：为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产工艺和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所做的试车、查证及文件记录。一、相关术语持续工艺确认：指在产品生命周期中，商业化生产阶段采用统计工具、趋势分析等手段，开展的确保工艺始终处于受控状态的活动。工艺验证：为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。二、确认与验证目的与作用１确认与验证目的

以真实证据证明人员、硬件、软件达到GMP要求和相关标准。２确认与验证作用药品生产企业实施确认与验证，具有以下作用：（１）确保操作规程文件中有控制整个过程的运行标准（２）确保厂房设施、系统、设备、计算机系统、物料、生产过程处于受控状态并持续保持最佳状态。二、确认与验证目的与作用２确认与验证作用（３）确保厂房设施、系统、设备、计算机系统、工艺、物料、规程、生产过程、检验方法、清洁方法等新项目和改造项目变更后的可靠性。（４）确保有关操作的关键要素能够得到有效控制。（５）确保为相应的偏差纠正措施和预防措施提供依据。（６）确保消除隐患，降低质量风险。（７）能够按设计的工艺参数持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。任务二

确认与验证的类型确认与验证的类型

确认按实施阶段的不同，可分为设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。

验证按实施阶段的不同，可分为首次验证、持续工艺确认、变更验证、同步验证、再确认与再验证。

验证按实施项目的不同，可分为工艺验证、运输确认与验证、检验验证、清洁验证、计算机化系统验证。一、确认１设计确认设计确认通常指对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。２安装确认安装确认旨在证明制药设施、系统和设备安装符合随机安装手册提供的技术要求，且其外形特征和规格、电气特性和设备性能都将被验证。一、确认３运行确认

运行确认旨在通过对制药设备各功能的测试、空载和负载运行，确认制药设备运行、操作和控制性能符合相应生产工艺条件和生产能力的要求。４性能确认

性能确认旨在证明制药设备的运行达到预定用途而进行的系统性试验，通过观察、记录、取样检测等手段，采集及分析数据，考察制药设备运行的可靠性、主要参数的稳定性和结果的重现性。二、工艺验证

工艺验证系证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。

工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。三、变更验证变更验证是指影响产品质量的因素发生变化时需进行并达到预期结果的验证。药品生产变更涉及的情形包括：01产品所用原辅料、与药品直接接触的包装材料的所有变更02生产设备发生变更03生产环境、广房发生变更04生产工艺、关键中间控制点发生变更05关键中间控制点及成品的检验结果出现异常06整改措施和预防措施的有效性考察结果不符合要求07检验方法发生变更08已批准或备案的药品注册发生变更09稳定性考察的结果及出现的任何不良趋势等四、清洁验证为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，使之符合药品生产的要求，应进行清洁验证。清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。五、运输的确认与验证对于有冷藏、冷冻要求的物料和产品运输，依据《药品冷链物流运作规范》（ＧＢ／Ｔ２８８４２—２０１２）要求，应对冷藏和冷冻的运输条件、运输过程、冷藏车及其温度控制和监控进行确认或验证。运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其他相关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。六、再确认与再验证再确认与再验证是对设施、设备和工艺包括清洁方法进行的定期评估，以确认它们持续保持验证状态。当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。任务三

确认与验证的管理一、提出验证要求由企业确认与验证小组按GMP规范，针对企业的厂房设施、系统、设备、生产过程、活动等制订确认与验证总计划，提交企业确认与验证负责人批准。二、建立验证组织验证的组织形式有几种可能的方式，其中之一就是根据验证对象的不同建立一个个验证小组。正式验证组织管理机构派出一名人员专门负责验证，由其组成验证小组。根据验证对象确定验证小组成员，对验证文件进行审核及验证实施进行监督。三、提出验证项目确认与验证项目由企业确认与验证组织或生产技术、质量管理、工程部门、车间等各有关部门提出，提交企业确认与验证组织审核，企业确认与验证负责人批准确定。四、制定验证方案验证方案是阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划，它包括验证的目标、内容、方法和合格标准，还必须包括验证要求质量标准、实施验证所需要的条件（人员、设备、仪器、物资等）以及时间进程安排等。验证方案一般由相关部门负责人指定人员起草。五、审批验证方案验证方案由专门人员起草，交至起草部门主管和部门负责人进行审核，待审核结束后，交至其他部门进行审核。验证文件若涉及其他部门的，如新品、检测中心，均需经其部门主管审核。起草部门将审核后的方案和审核单一同送至质量管理部门负责人由其进行最终批准。六、组织实施验证验证实施必须严格依据验证管理员下发的加盖受控章的验证方案执行，验证开始前必须通知质量管理部门，并要求做好以下工作。验证前由验证起草人员做好相关人员的培训工作，方案受训人应涉及验证实施小组所有成员。各部门必须严格按照各自的验证计划开展相关验证工作。质量管理部门应对验证实施过程进行监督，保证验证实施过程按既定的方案进行，并对验证实施过程进行评价。七、形成验证报告验证报告是指汇集了整个验证过程的记录、结果以及评估的文件。验证报告的格式、审批流程与方案一致。验证实施过程中要及时填写验证报告，需要检验数据支持时及时追踪检验报告，将相关数据及时填写到验证报告中。参与验证的相关部门人员对验证结果进行统计、分析和讨论后形成验证报告八、审批验证报告验证报告交由企业负责人和质量管理负责人或由他们指定的人员进行审查，合格并经批准后发给合格证明。验证报告应经过有关人员的复核与审批方为有效，验证的工艺相关参数及流程在验证报告及验证合格证下发后，方可正式用于生产。验证结论由相关部门负责验证人员及时收集，必要时将结论完善到工艺规程、批生产记录和相关标准操作规程中九、发放验证证书验证证书就是对一个验证或重复验证的最终的审定和正式的批准，接着这个工艺便可以常规使用。根据GMP的要求，确信验证工作已达到要求，由企业负责人发放验证证书。十、验证文件管理工作结束后应将各类验证文件及时整理归档，建立验证档案以便于查找。验证档案的内容应包括验证方案、验证报告、验证记录（如有）。验证档案由质量管理部门统一归档。知识回