项目九 生产管理

项目九生产管理GMP实务教程CONTENTS目录任务二  生产过程管理任务一

生产文件管理任务三  污染预防措施任务四

清场管理3学习目标知识目标：1.

掌握批和批号的概念、生产日期制定要求；生产过程中用到的标准和记录；生产前检查的项目、要求以及生产过程中的管理要点；2.

熟悉生产过程中污染途径及污染预防措施；清场的范围及清场操作要求;3.

了解批次的划分方式。技能目标：1.

能正确划分批次和制定批号、生产日期；2.

能识读生产指令和SOP；3.按规程进行生产操作，并正确填写记录；4.能够按照规程进行清场操作，并能够指出清场中不规范的地方。甲氨喋呤不良事件：2007年7月6日，根据国家药品不良反应监测中心报告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了标示为上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤（涉及四个批次，批号为070403A、070403B、070405B、070502B，规格5mg）。经查，上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷药物损害事件原因。上海华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大的药品生产质量责任事故。讨论：1.药品生产企业如何避免该类事故发生？2.药品生产过程中所需的文件有哪些？案例导入生产管理是药品生产过程中的重要环节，也是GMP和重要组成部分。药品的生产，是一个以工序为基础的连续过程，过程中任何工序出现变化，必然要引起生产过程及成品的质量波动。因此，药品生产质量管理必须重视生产过程的控制。本项目将要学习的生产文件管理、生产过程管理、污染预防措施、清场管理等相关内容，都是确保药品生产质量的重要内容。任务一  生产文件管理6在药品生产过程中，要做到一切行为有标准一切操作有记录一切过程可监控一发差错可追溯1.批次和批号的定义批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。一、认识批号与生产日期2.

批次的划分序号剂型批次划分方式（1）口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批。（2）口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。（3）大容量注射剂或小容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯。（4）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。（5）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。（6）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。（7）原料药连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。3.批号的编制管理（1）正常批号1例如批号20220113，其中202201表示生产时间为2022年1月，13是流水号，表示该批为2022年1月第13批生产年＋月＋流水号2例如2020051102批，表示2020年5月11日第2次配制年-月-日流水号3例如批号BP201936，B表示某车间，P代表剂型即，B车间P剂型2019年第36批拉丁化字母与一组数字联合使用3.批号的编制管理（2）返工批号返工后的批号不变，只是在原批号后加一代号以示区别，代号由企业自定。（3）混合批号若为不同批次但为同一性质和质量的药品最后包装要合并为一箱时，因批号不同，只可连续二个批次的成品合箱,合箱外应标明全部批号，并同时建立合箱记录。（4）亚批号半成品配制后，在分装至终容器之前，如需分装至中间容器，应按中间容器划分为不同批或亚批；半成品配制后，如采用不同滤器过滤，应按滤器划分为不同批或亚批。亚批号的编码顺序为批号-数字序号。如某制品批号为2021061302，其亚批号应表示为2021061302-1，2021061302-2。12二、生产过程中所用的标准和记录填写记录时要求及时、准确、真实、完整，若需要修改应按规定修改任务二生产过程管理13生产管理是指从人员、物料、设备等资源到最终产品或服务的转换过程中所进行的组织、计划与控制。1.文件准备生产管理部门根据生产计划，编制批生产指令发放到生产、供应、仓库等相关部门。相应部门根据生产指令单，准备生产工艺规程.标准操作规程及生产记录文件。一、生产前管理2.领料生产车间按生产指令、工艺规程及操作规程，由车间工艺员向各工序分别下达生产计划，各工序根据计划向仓库限额领取原辅料﹑中间产品、包装材料等，领料时须核对品名、规格、批号、生产厂家、数量及检验合格报告单等，并填写领料记录。3.小样试制对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号改变时，应先进行小样试制，确证符合要求后填写小样试制合格报告单，经质量管理部门审核签署后方可投人生产。4.生产前的检查（1）检查生产场所是否符合该区域洁净要求生产区和设备上没有与本次生产无关的原料生产区和设备上没有与本次生产无关的包装材料生产区和设备上没有与本次生产无关的产品生产区和设备上没有与本次生产无关的书面档案生产区和设备上没有与本次生产无关的标签和标示物生产废弃物已清除生产区域已按要求进行了清洁4.生产前的检查（2）更换批号品种及规格前要有上一批产品的“清场合格证副本”,未取得“清场合格证副本”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品的生产。（3）设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”。（4）计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”，并在周检有效期之内。（5）衡器、量具使用前应进行检查、调试，对生产上用于测定、测试的仪器、仪表，应进行必要的调试。4.生产前的检查（6）正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕后应由设备员验收合格并清洁干净、符合要求，有设备完好状态标志才允许使用。（7）所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，盛装容器要桶、盖编号一致，并有明显标志。（8）盛装物料的容器外必须具有标签，标签上应注明品名、规格、批号、重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数及加工状态、工序名称、操作日期及班次、操作人、复核人等。1.配料管理复核生产过程中物料的投料、计算、称量等操作，都必须有其他人员复核，操作人、复核人应在操作记录上签名，车间工艺员、质量员均应对此关键操作进行监督。特殊药品对于麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等特殊药品的生产，应按国家有关规定严格执行。二、生产中管理1.配料管理退库及再次启用使用后剩余的散装物料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期，剩余数量，使用者、复核者签字后，由专人办理退库手续。操作人员应及时退库，生产现场不得存放未使用完的剩余物料。再次启封时，应核对记录，检查外观性状，如发现有异常情况或性质不稳定的原辅料，应再次送检，无异常的方可使用。2.生产工艺及操作的管理工艺检查企业生产管理部门和车间工艺员应对生产工艺规程和操作规程的执行情况进行检查。工艺检查内容由企业按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度，以及定期检查尘粒数、微生物数、质量抽查记录及批生产记录。生产过程出现异常按偏差处理程序“三不放过”的原则：不合格的原辅料不得投入生产，不合格的中间产品不得流入下一道工序，不合格的成品不得出厂3.工具管理车间设备管理人员应对生产使用的工具建立档案模具存放于相应的模具间筛网使用前应检查其完好程度，并检查是否符合生产工艺的要求4.定置管理洁净区的定置管理是指洁净区的设备、物料、容器、操作台等应在固定位置放置。为避免发生污染、混淆和差错的可能性，车间应进行定置管理。5.状态标识的管理状态标志是防止混淆、差错的有效工具。状态标志通常采用色标管理，绿色标识“合格”、“已清场”、“可以使用”等状态；红色标识“不合格”、“不能使用”等状态；黄色标识。黄色标识“待检”、“待清洁”等状态。与设备连接的主要固定管道应标明管道内物料的名称及流向；设备的状态有“已清洁”“运行中”“备用”“待清洁”“维修”等，设备固定状态标识应标明设备的型号、设备负责人等；计量器具需标明是否合格，是否允许使用标志，并且须注明有效期限制；物料和使用容器也应有状态标识，标明容器内容物的情况，如品名、规格、批号、状态。6.中间站的管理车间生产的中间产品，应存放在中间站内，不得长时间存放于操作间。中间站存放的范围包括中间产品、返工或待重新加工的产品、清洁的周转容器等。中间产品在中间站应有明显的状态标识。操作人员每天及时将物料存放到中间站，填写暂存室收料记录，由送料人及暂存室管理员检查外包装清洁情况无异常，并共同签字。中间站存放的物料要求账、卡、物一致。中间站应上锁管理，管理人员在上锁后方可离开。7.不合格品管理经质量管理部门检验确认不合格的产品，由检验部门发放不合格品检验报告单，车间及时将不合格品存放于规定的不合格品存放区内，并挂上红色不合格品标识，按不合格品处理程序及时进行处理。由生产管理部门会同有关部门执行偏差处理程序，调查、分析、评估，提出处理意见，后报质量管理部门审核同意后，由企业主管负责人批准执行，限期处理，并填写处理记录。８.生产中产生的废弃物管理生产废弃物是指生产过程中产生的不合格的物料及其他不能继续使用的物品，应按照废弃物管理规程，由生产操作人员及时将废弃物装入专门盛放废弃物的密闭容器中，由专门人员收集后由废弃物通道传出洁净区。９.物料平衡核算管理物料平衡率%=实际量理论量×100%理论量是指按照所用的原料或包装材料理论产量（即在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量）实际量是指生产过程中实际产出量。实际量=实际产量+抽样量+损耗量９.物料平衡核算管理标签、说明书物料平衡率计算公式配料工序、内包装工序物料平衡率的计算公式任务三污染预防措施28一、时空控制药品A/批号1药品B/批号2清场2.阶段性生产阶段性生产是指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。1.分区域生产各生产车间、操作室的面积按照能够满足安置必要的生产设备、便于生产操作要求设计。生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品。二、交叉污染控制1.洁净区空气压差控制应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。各操作室根据净化要求保持一定的压差。高级别洁净区低级别洁净区压差：10Pa2.人员和物料的净化为防止污染对，进入洁净室的人和物要进行净化处理，人流、物流应简单合理，因此布置上要考虑设置与净化级别相适应的净化设施，如换鞋、更衣、盥洗、气锁间等人员净化设施。D应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的无菌服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C应当带口罩、穿手腕收紧的连体工作服，工作服不应有纤维或微粒脱落B/A必要时戴护目镜、穿无菌工作如，且可以截留身体散发的微粒，戴无菌手套。三、中间控制管理中间控制也称“过程控制”，是指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备的控制视为中间控制的一部分。中间控制包括物料的投料、称量、计算操作管理，定置管理，状态标识管理，中间站管理，模具、筛网管理，偏差处理等。在生产过程中要严格执行生产操作规程。四、液体制剂中间环节的时效性1.液体制剂的时效性原则我国GMP（2010版）规定，液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成。配料时的温度和时间应控制。调pH的时间也应尽快处理。在保证灭菌效果的前提下，灭菌温度尽可能低，灭菌时间尽可能短，经论证后要保证无菌。原料药在灭菌处理后投料，尽量减少生产过程中的药品被污染。还应考虑药物本身对氧、金属离子、pH的稳定性的影响，保证最佳pH值。2.非最终灭菌的液体制剂工序间的时间限制我国GMP（2010版）规定，无菌药品生产用的直接接触药品的包装材料、设备和其他物品从清洗、干燥、灭菌到使用，时间间隔应有规定。无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。由于药品生产的复杂性，ＧＭＰ无法给出具体时间要求，这就需要由生产企业经过系统验证来制定。一般情况下：非最终灭菌无菌分装注射剂、无菌冻干粉注射剂洗净的瓶子应在4h内灭菌处理后的胶塞应在8h内进行灭菌任务四

清场管理35一、清场1.清场范围清场的范围应包括生产操作的所有区域和空间，包括生产区和辅助生产区及涉及的一切设施、设备、仪器、物料等。在药品生产过程中，一般较重视生产现场的清场工作，而和本次生产有关的辅助生产区的清理，往往被忽视或者清理不彻底。清场是指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成后，由生