4-基础胰岛素的合理使用

根底胰岛素的合理应用云南省中医医院内分泌科淦家荣教授空腹血糖是糖尿病管理过程中的关键评价指标及时起始、适时优化根底胰岛素治疗是血糖持续改善的关键地特胰岛素具有临床平安性优势，是根底胰岛素治疗的安心之选内容空腹血糖是糖尿病筛查、诊断的重要指标?中国2型糖尿病防治指南?2021年版高危人群的糖尿病筛查方法：空腹血糖筛查是简单易行的糖尿病筛查方法，易作为常规的筛查方法，但有漏诊的可能性。条件允许时，应尽可能行OGTT（空腹血糖和糖负荷后2h血糖）。糖尿病诊断标准诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/La（1）糖尿病症状（高血糖所导致的、多饮、多食、多尿、体重下降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现）加随机血糖≥11.1或（2）空腹血糖（FPG）≥7.0或（3）葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1无糖尿病症状者，需改日重复检查FPG是β细胞功能的评价指标

——健康志愿者，FPG水平与

细胞功能的关系Godsland

IF,etal.Diabetologia.2004Jul;47(7):1157-66N=553非糖尿病男性志愿者，使用IVGTT评价

细胞功能空腹血糖水平（mmol/L）第一时相胰岛素分泌（pmol.10-3）FPG大于5.0~5.4mmol/L时，第一时相胰岛素分泌开始进行性下降；第二时相胰岛素应答在FPG大于6.0mmol/L时开始减少。021345678<4.75-5.00-5.25-5.50-5.75-6.00-6.25-7.00FPG是β细胞功能的评价指标——糖尿病发生开展过程中，随着FPG水平的升高，细胞功能下降PangCan,etal.ChinMedJ,2021,121:2119-2123.n=1192，包括血糖正常者和糖尿病患者。ΔI30/ΔG30:早相胰岛素分泌指数。AUC-I:胰岛素曲线下面积随着空腹血糖的升高，

细胞功能进行性代偿失调，主要表现为早相胰岛素分泌的迅速下降空腹血糖(mg/dl)亚组患者早相胰岛素分泌指数180分钟胰岛素曲线下面I30/△G30AUC-I(μU/ml)020406080100120140160180<7012170-15580-25390-177100-136110-93120-83130-53140-30150-26160-17170-9180-3950%最大值25%最大值最大值FPG异常可以预测将来糖尿病的发生概率空腹血糖受损〔IFG〕人群，糖尿病的5年累积发病率急骤上升糖尿病5年累计发病率〔%〕Gabir

MM,etal.DiabetesCare.2000Aug;23(8):1108-12.FPG(mmol/L)IFG正常n=2743Pima印第安人

KimHK,etal.DiabetesCare.2021Feb;36(2):328-35.数据来自韩国17个体检中心的408,022名体检者，平均随访10年。结果校正了年龄、高血压、高血脂、吸烟、胖等心脑血管疾病危险因素。空腹血糖受损与CVD、缺血性心脏病和中风风险增加相关FPG(mmol/L)CVD缺血性心脏病〔IHD〕中风FPG(mmol/L)风险比FPG(mmol/L)空腹血糖是糖尿病管理过程中的关键评价指标及时起始、适时优化根底胰岛素治疗是血糖持续改善的关键地特胰岛素具有临床平安性优势，是根底胰岛素治疗的安心之选内容正常生理状态下的根底胰岛素分泌Ciofetta

M,etal.DiabetesCare.1999May;22(5):795-800.Joslin糖尿病学.人民卫生出版社,2007年5月第一版生理状态下胰岛素总量基础胰岛素：控制空腹及两餐间的血糖，其分泌量占每天胰岛素分泌总量的~50%（18~32U）餐时胰岛素：控制餐后血糖，每餐的分泌量占每天的胰岛素分泌总量的10%~20%4803201600胰岛素（pmol/L）基础胰岛素05.07.09.0

三餐血糖值（mmol/L）空腹血糖餐时胰岛素早餐中餐晚餐根底胰岛素的生理作用肌肉

糖原分解葡萄糖转运蛋白质合成肝脏糖异生肝糖生成肝糖分解葡萄糖转运蛋白质合成脂肪生成脂肪组织脂质合成脂解作用葡萄糖转运蛋白质合成中华医学会糖尿病学分会,?中国2型糖尿病防治指南?〔2021年版〕

Garber

AJ,

et

al.

AACE

comprehensive

diabetes

management

algorithm

2021.Endocr

Pract.

2021;19(2):327-336.新版指南推荐：

根底胰岛素联合OAD治疗作为胰岛素起始方案之一2021糖尿病综合管理路径中国2型糖尿病防治指南〔2021版〕生活方式干预一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗如血糖控制不达标（HbA1c≥7.0%）则进入下一步治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂主要治疗路径次要治疗路径注：DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-14T研究：根底胰岛素联合OAD治疗是T2DM患者起始

胰岛素治疗的有效方案4T研究在T2DM患者中比较了三种治疗方案：根底–OAD餐时胰岛素预混胰岛素HbA1c改善水平相似，但是根底–OAD方案的耐受性更好从长期治疗策略考虑，从根底–OAD方案强化为根底-餐时方案更方便、有效Holmanetal.NEnglJMed2007;357:1716–30;2021;361:1736–47权威共识强调：

胰岛素作为最有效的降糖药物，其疗效与剂量密切相关历年ADA和EASD共识声明强调：……胰岛素是最有效的降糖药物。胰岛素当使用到适宜的剂量时，可以将任何水平的HbA1c降到或接近治疗目标。与其他降糖药物不同，为到达疗效，胰岛素的剂量没有上限……胰岛素的剂量越大，剂量调整越积极，降低HbA1c越显著…………Insulinisthemosteffectiveofdiabetes

medicationsinloweringglycaemia.It

can,whenusedinadequatedoses,decrease

anylevelofelevatedA1Cto,or

closeto,thetherapeuticgoal.Unlikethe

otherbloodglucose–loweringmedications,

thereisnomaximumdoseofinsulin

beyondwhichatherapeuticeffectwill

notoccur.……(forinsulin)Thelargerthedosesandthemoreaggressivethetitration,thelowertheHbA1c.InzucchiSE,etal,DiabetesCare2021Jan;38(1):140-9.InzucchiSE,etal,DiabetesCare2021;35:1364-1379.NathanDM,etal,Diabetologia.2021;52:17–30.NathanDM,etal,Diabetologia.2006;49:1711–1721.TITRATETM研究：

不断优化胰岛素剂量是血糖持续改善的保证Blonde,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2021,11:623-631HbA1c(%)8.28.07.67.26.86.46.07.997.947.046.936.976.74FPG4.4-6.1mmol/LFPG3.9-5.0mmol/L-21220周5.06.07.08.09.010.004168122000.10.20.30.40.50.6FPG(mmol/L)剂量(U/Kg)5.96.20.510.57FPG3.9-5.0mmol/LFPG4.4-6.1mmol/L周TITRATE为期20周的多中心随机开放平行对照、治疗达标研究，入组244名口服药血糖控制不佳的T2DM患者，随机进入两个FPG4.4-6.1mmol/l或3.9-5.0mmol/l血糖控制目标组，评价地特胰岛素的疗效和平安性。为实现空腹血糖控制目标，应积极调整根底胰岛素剂量FPG控制目标〔血糖控制目标应个体化〕：<60岁患者：4.4~6.0mmol/L>60岁合并心血管疾病的患者：<7.0mmol/L根底胰岛素剂量：大局部2型糖尿病患者根底胰岛素补充治疗所需剂量：0.3-0.6U/kg?中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理标准?MeneghiniL.Therapy2021;5(4):513-529〔以60Kg体重患者为例，所需剂量为18-36U/天〕空腹血糖是糖尿病管理过程中的关键评价指标及时起始、适时优化根底胰岛素治疗是血糖持续改善的关键地特胰岛素具有临床平安性优势，是根底胰岛素治疗的安心之选内容低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床平安性优势与NPH相比，地特胰岛素全部低血糖风险更小*p<0.05;**p<0.001全部低血糖风险的相对危险度

(地特/NPH)****0.00.20.40.60.81.01.2***T2DMStandlVagueDeLeeuwPieberPieberHomeHomeRobertsonKølendorfRussell-JonesHermansenRašlováHaakHermansenPhilis-Tsimikas与NPH相比，地特胰岛素显著降低夜间低血糖风险*p<0.05;**p<0.0001********0.00.20.40.60.81.01.2**StandlVagueDeLeeuwPieberPieberHomeHomeRobertsonKølendorfRussell-JonesHermansenRašlováHaakHermansenPhilis-Tsimikas*T2DM夜间低血糖风险的相对危险度

（地特/NPH）TITRATETM研究：地特胰岛素治疗，

到达更严格的血糖控制目标，却没有增加低血糖风险低血糖〔事件/患者-年〕NSNSFPG4.4-6.1mmol/LFPG3.9-5.0mmol/LBlondeLetal.DiabObesMetab2021;11:623低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床平安性优势地特胰岛素是唯一具有体重优势的根底胰岛素*对体重的影响评价6个月-3年后体重增加4.8-7.8kg；胰岛素强化治疗体重增加会更多；50%的体重增加会出现在应用的最初3个月胰岛素NPH假设联合口服药晚间单次注射体重增加的会少一些甘精胰岛素3.3kg/年，短期使用时比NPH体重增加少，但1年后两者体重增加相似地特胰岛素±短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少体重优势随着BMI的增加而增加JoannaMitri,etal.ExpertOpin.DrugSaf.2021,8(5):573-584*截止目前可收集到的上市产品相关临床数据地特胰岛素的体重优势随BMI增加而增加*P<0.001；ns=notsignificantBMI分级(kg/m2)平均体重变化(kg)PanCYetal.ChinJInternMed.2021,52(1):11-15PhilipHome,etal.73rdADA.Poster963nsBMI分级(kg/m2)平均体重变化(kg)<25.025.0-29.930.0-34.9≥35.01.0-0.3-1.4-2.2SOLVETMA1chieve®地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食增加大脑对胰岛素的应答对调节饱腹感激素的作用减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成每周进行一次7点SMBG监测；报告所有FBG水平通过方式提供胰岛素剂量调整建议调整剂量维持FBG<7mmol/LvanGolenetal.DiabetesCare2021;36:4050–6PET每个治疗期结束时进行PET扫描MRI在PET扫描前7天进行MRI扫描转换随机≥4周导入期筛查12周第一个治疗期当前胰岛素治疗地特胰岛素+门冬胰岛素地特胰岛素+门冬胰岛素NPH+门冬胰岛素NPH+门冬胰岛素12周第二个治疗期研究结束PETMRIPETMRI实验设计入选标准男性T1DM患者年龄：18–60岁BMI18–35kg/m2在T1DM患者中比较地特胰岛素和NPH治疗后食欲相关脑区的脑血流量和糖代谢状况地特胰岛素vs.NPH：脑血流量和葡萄糖代谢的变化大脑区域NPH*地特胰岛素*P-valueLeftinsula左侧脑岛0.40±0.070.44±0.090.04Rightinsula右侧脑岛0.39±0.080.43±0.080.05Leftputamen左侧壳核0.40±0.070.44±0.090.04Rightputamen右侧壳核0.40±0.060.45±0.090.02Rightcaudate右侧尾状核0.31±0.060.36±0.090.02Striatum纹状体0.37±0.060.42±0.090.02Rightthalamus右侧丘脑0.38±0.060.43±0.080.04Leftanteriorcingulate左前扣带回0.36±0.070.39±0.090.03Rightanteriorcingulate右前扣带回0.38±0.070.41±0.090.04Rightposterior

cingulate右后扣带回0.39±0.060.43±0.080.02*MeanCBF±SD(μmol·cm-3·min-1)；#MeanCMRglu

±SD(μmol·cm-3·min-1)在与食欲调节和饱腹感相关的大脑区域，地特胰岛素治疗组脑血流量显著高于NPH治疗组vanGolenetal.DiabetesCare2021;36:4050–6使用两种胰岛素的患者大脑葡萄糖代谢率和转运速率没有显著差异整个灰质：IDet

0.15±0.02vs.NPHinsulin0.16±0.02,p=0.2#校正HbA1c、血糖和胰岛素水平后，食欲相关区域的脑血流量差异仍然存在。地特胰岛素vs.NPH：体重变化、治疗满意度和食欲治疗满意度调查地特胰岛素治疗组的满意度显著高于NPH治疗组(p=0.003)食欲PET扫描后，地特胰岛素治疗组患者的饱腹感显著高于NPH治疗组平均饱腹感评分(范围):地特胰岛素:4.0(3.0–5.0)vs.NPH:3.0(2.0–4.0),p=0.03vanGolenetal.DiabetesCare2021;36:4050–6n=28T1DM12周平均体重变化(kg)NPH诺和平®地特胰岛素治疗组与NPH治疗组相比，显著降低患者体重P=0.02地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食增加大脑对胰岛素的应答对调节饱腹感激素的作用减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成在T1DM患者中比较地特胰岛素和NPH治疗患者的能量消耗Zachariahetal.DiabetesCare2021;34(7):1487–91地特胰岛素+门冬胰岛素治疗16周NPH+门冬胰岛素治疗16周随机交叉23名T1DM患者,BMI≤40kg/m2，HbA1c≥7.0-11%，根底-餐时胰岛素治疗≥3个月地特胰岛素+门冬胰岛素治疗16周NPH+门冬胰岛素治疗16周治疗结束地特胰岛素通过影响调节饱腹感的激素，减少能量摄入，

进而减少体重地特胰岛素NPHP=0.0006-3-312450-2-13体重变化〔kg〕Zachariahetal.DiabetesCare2021;34(7):1487–91总能量（kcal/天）能量摄入能量消耗地特胰岛素NPH浓度（pg/ml）脑肠肽（p=0.002）胰多肽（p=0.001）地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食增加大脑对胰岛素的应答对调节饱腹感激素的作用减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成Hordern

etal.Diabetologia

2005;48:420–6与NPH相比，地特胰岛素的肝脏选择性更高NPH(0.3IU/kg)时间（分）地特胰岛素(9nmol/kg)外周作用

(RdG)肝脏作用

(RaG)治疗间差异:p<0.0128.7%71.3%36.7%63.3%3.52.51.50.50-0.53.52.51.50.5-0.5GIRmg/kg/minGIRmg/kg/min3090150209270330389450510570630690750840低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床平安性优势地特胰岛素说明书MeneghiniL.,etal.DiabetesObesMetab,2007;9:902–913.BlondeL.,etal.DiabetesObesMetab.2021;11:623-631.以上剂量调整方案经TITRATE™及PREDICTIVE™研究证实平安、方便。临床使用中可根据患者的个体化血糖控制目标，进行个体化的胰岛素剂量调整地特胰岛素临床使用的剂量调整方案低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床平安性优势地特胰岛素

适用人群广泛适用糖尿病类型1型糖尿病患者2型糖尿病患者适用特殊人群6岁及以上儿童和青少年患者妊娠患者老年患者地特胰岛素说明书在T1DM儿童和青少年患者中比较地特胰岛素与NPH：

试验设计在347名6-17岁的T1DM儿童和青少年患者中进行的为期26周、2：1随机〔地特胰岛素：NPH〕、多国、开放、平行对照研究Robertsonetal.Diabet

Med2007;24:27–34140名青春期前儿童和207名青春期少年6周滴定期20周维持期地特胰岛素每日一次/两次+餐时门冬胰岛素NPH每日一次/两次+餐时门冬胰岛素地特胰岛素NPHP值HbA1c(%)8.0(0.1)7.9(0.1)NSFPG(mmol/L)8.4(0.3)9.6(0.4)0.022FPG个体内变异性SD(CV%)3.3(40.4)4.3(46.0)<0.001BMI

Z-score0.08±0.020.26±0.03<0.001低血糖相对风险（地特胰岛素/NPH）95%

CIP值总体低血糖0.89（0.69，1.14）NS日间低血糖0.92（0.71，1.18）NS夜间低血糖0.74（0.55，0.99）0.041严重低血糖0.91（0.42，1.95）NSRobertsonetal.Diabet

Med2007;24:27–34在T1DM儿童和青少年患者中与NPH相比，

地特胰岛素显著降低FPG、夜间低血糖风险以及BMI评分347名6-17岁的T1DM儿童和青少年患者在T1DM妊娠患者中，比较地特胰岛