表观遗传学简介及其与有关疾病的联系

表观遗传学及其与有关疾病的联系刘松鹤(山东理工大学生命科学学院，山东淄博255000)摘要：表观遗传学是指以不涉及到核苷酸序列的改变，但可以通过有丝分裂和减数分裂进行遗传的生物现象为内容的生命学科。本文将细致的介绍表观遗传学所涉及的调控机制来加以对其了解，并将阐述其与有关疾病的关系。关键词：表观遗传学、调控机制、疾病EpigeneticsanditwiththerelationshipbetweentheDiseaseLIUSong-he(ShandongUniversityofTechnologySchoolofLifeSciences-ShandongZibo255000)Abstract:Epigeneticsreferstonotrelatedtothesequenceofnucleotideschanged,butcanbebymitosisandmeiosisofgeneticbiologicalphenomenonforcontentoflifescience.Thispaperwillintroducethemeticulousepigeneticsinvolvestheregulatorymechanismstobetheunderstanding,anddescribestherelationshipwiththedisease.Keywords:epigenetics,controlmechanism,disease引言表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科。表观遗传变异(epigenefievariation)是指，在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。早在1942年的时候，C.H.Waddington就首次提出了Epigenetics一词，并指出表观遗传与遗传是相对的，主要研究基因型和表型的关系。几十年后，霍利迪(R.Holiday)针对Epigenetics提出了更新的系统性论断，也就是人们现在比较统一的认识，即表观遗传学研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变”。(1)表观遗传学涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等内容(2)。1调控机制表观遗传学通过DNA的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控4种方式来控制表观遗传的沉默。(3)可以说，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。1.1DNA的甲基化在DNA共价修饰中，最主要的是DNA甲基化，它普遍存在于动植物细胞以及细菌中，是表观遗传学的重要研究内容之一。它由DNA甲基转移酶(Dnmt)家族以S一腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体，将C转变为5—甲基胞嘧啶(5MC)，在真核生物DNA中，5一甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基。cG二核苷酸是最主要的甲基化位点。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，使DNA甲基化成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。1.2组蛋白共价修饰组蛋白可以发生乙酰化、去乙酰化、甲基化、磷酸化等共价修饰，由此构成多种多样的组蛋白密码。其中，以乙酰化和去乙酰化为主，乙酰化与基因活化以及DNA复制有关，去乙酰化与基因失活有关。乙酰化主要是由乙酰化酶（HATs在组蛋白H、H4的N端尾部的赖氨酸上加上乙酰基，去乙酰化酶（HDACs）则相反，不同位置的修饰需要不同的酶来完成。因此，乙酰化酶家族可以作为辅激活因子调控转录，调节细胞周期，参与DNA损伤修复，还可以作为DNA结合蛋白。去乙酰化酶家族则与染色体易位、转录调控、基因沉默、细胞周期、细胞分化和增殖以及细胞凋亡相关。1.3染色质重塑核小体结构的存在为染色质包装提供了便利，但DNA与组蛋白八聚体紧密结合却为基因的表达设置了障碍，要打破这一障碍获得有活性的染色质结构，可通过染色质重塑来实现。染色质重塑是指在能量驱动下核小体的置换或重新排列。它改变了核小体在基因启动子区域的排列，增加了基础转录装置和启动子的可接近性，调控基因表达。染色质重塑的发生和组蛋白N端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白H和H4的修饰。修饰直接影响核小体的结构，并为其它蛋白提供了和DNA作用的结合位点。（4）1.4非编码RNA调控非编码RNA在基因表达中发挥重要的作用，按照它们的大小可分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用,短链RNA在基因组水平对基因表达进行调控，其可介导mRNA的降解，诱导染色质结构的改变，决定着细胞的分化命运，还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。RNA无论以反义转录本存在的、非编码的RNAs或RNAi均能导致异染色质形成，并且在有丝分裂中可以遗传的转录沉默。（5）2表观遗传学与有关疾病2.1在肿瘤方面以DNA甲基化（methylation）为代表的表观遗传修饰在肿瘤细胞中经常发生改变。DNA甲基化是目前研究得最清楚，也是最重要的表观遗传修饰形式。在肿瘤形成过程中，DNA甲基化的模式发生了巨大变化，包括整个基因组的去甲基化和部分区域高度甲基化2种现象。肿瘤中，常伴随基因组整体甲基化水平降低和某些基因CpG岛区域甲基化水平异常升高（如抑癌基因），而且这2种变化可以在一种肿瘤中同时发生。基因组整体甲基化水平降低，可导致原癌基因活化、转座子的异常表达、基因组不稳定等，这些因素促进了肿瘤的发生；基因启动子区的CpG岛发生异常高甲基化，可导致基因转录沉默，使重要基因如抑癌基因、细胞周期调节基因、凋亡基因等表达极度降低或不表达，进而也促进了肿瘤细胞的形成。DNA异常甲基化几乎在每一种肿瘤中均有描述，参与肿瘤形成的每一阶段，许多分子途径通过这一机制而失活。同时。研究发现，任何肿瘤都可能存在由于异常甲基化而造成多途径的失活，导致相应的功能异常。（6）2.2在糖尿病方面Wren等通过Data—Mining分析来确定导致2型糖尿病发生过程中的诸多因素，结果发现“甲基化”和“染色质”的统计得分最高，表明机体的表观遗传因素改变是导致2型糖尿病发生的重要原因。DNA甲基化调控参与糖尿病的发生发展。相关报道提示，宫内环境与2型糖尿病存在相关性，认为宫内发育迟缓的胎儿成年后发生2型糖尿病的风险增加，子宫胎盘闭锁不全的大鼠胎儿模型中大脑和肝脏基因组低甲基化及高乙酰化。（7）2.3在白瘢风方面白瘢风是一种由于机体在内外多种因素共同作用下，导致黑素细胞免疫受损而产生的皮肤粘膜色素脱失性疾病。AlkhateebA等研究发现，单卵双胞胎尽管有相同的遗传易感基因，但只有23%的观察对象的白瘢风发病情况是一致的，这表明尽管基因易感性对白瘢风的发病有重要作用，但是环境因素可能起到更加重要的作用。目前关于白瘢风发病机制的表观遗传学研究主要涉及了DNA的甲基化修饰和siRNA的调控作用。(8)3.结语表观遗传学补充了“中心法则”忽略的两个问题，即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的惟一载体。(9)从表观遗传学提出到现在，人们对表观遗传学与人类疾病的发生有了更深入的认识。但是人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段。应更进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系，有效减少表观遗传疾病的发生风险，努力探索这片造福人类的前沿领域。(10)参考文献⑴表观遗传学的相关概念和研究进展,董玉玮，侯进慧，朱必才，李培青，庞永红,生物学杂志，2005,22(1):1-3Epigeneticsrelatedconceptsandresearchdevelopment,DONGYu-wei,HOUJin-hui,ZHUBi-cai,LIPei-qing,PANGYong-hong,JournalofBiology,2005,2(1)：1-3组蛋白修饰调节机制的研究进展术，蒋智文，刘新光，周中军，生物化学与生物物理进展，2009,36(10)1252-1259Groupofproteinmodificationregulationmechanismofoperationresearchprogress,JIANGZhi-wen,LIUXin-guang,ZHOUZhong-jun,ProgressinBiochemistryandBiophysics,2009,36(10)1252-1259表观遗传学涉及的几种机制，钟志平，科技与生活，2010,15：96Epigeneticsdealswithseveralmechanism，ZHONGZhi-ping,Technologyandlife,2010,15:96表观遗传学的产生、机制及生物学意义，王霞，秦秀丽，吉林农业科技学院学报，2008,17：37-39OntheProducing,MechanismandBiologyMeaningofEpigenetics,WANGXia,QINXiuli,JournalofJilinAgriculturalScienceandTechnologyCollege,2008,17(4):37-39表观遗传学及其研究进展，郭新红，刘文彬，安徽农业科学，2007,35(1)：9-10,13Epigeneticsanditsresearchprogress,GUOXin-hong,LIUWen-bin,JournalofAnhuiAgrl,2007,35(1)：9-10,13表观遗传学与肿瘤，徐硕琪，畜牧与饲料科学，2010,31(2)：144-145EpigeneticsinTumor,XUShuo-qi,AnimalHusbandryandFeedScience,2010,31(2)：144-145(7)表观遗传学与临床肾病，蔡旭，易斌，张浩，医学综述，2011,17(17)：2591-2594EpigeneticandClinicalRenalDisease，CAIXu,YIBin,ZHANGHao，MedicalRecapitulate,2011,17(17)：2591-2594白瘢风的表观遗传学研究进展，张建青，李建军，皮肤性病诊疗学杂志，2010,17(5):384—386Theresearchprogressofepigeneticsvitiligo,ZHANGJian-qing,LIJian-jun,DiagnTherDermaVenereol，2010,17(5)：384—386表观遗传学与人类疾病的研究进展,张永彪，褚嘉祐,遗传，2005，27(3)：466-472ProgressofResearchonEpigeneticandHumanDisease,ZHANGYong-biao,CHUJi