钱静华教授治疗肺癌的证候用药规律

钱静华教授治疗肺癌的证候用药规律郭志丽;钱静华;范一平;罗开涛;丁红生【期刊名称】《《浙江中医药大学学报》》【年(卷)，期】2018(042)009【总页数】6页(P683-687,694)【关键词】肺癌;关联规则;钱静华;证候;证素;中医传承【作者】郭志丽;钱静华;范一平;罗开涛;丁红生【作者单位】浙江中医药大学附属嘉兴中医院浙江嘉兴314001【正文语种】中文【中图分类】R720肺癌已成为我国发病率和病死率最高的肿瘤［1］，近年来中西医结合治疗在肺癌治疗中占据了越来越重要的地位［2］。西医治疗主要依据肺癌临床分期和病理分型，而中医则强调证候差异，辨证论治。尽管目前对中医治疗肺癌的研究已经取得一定进展，但仍缺乏真正符合肺癌中医药证治规律的研究方法。中医研究一方面是通过名中医的言传身教，一方面则是通过医案整理［3］，探寻其所隐含的规律［4］。发掘名中医的临床诊疗策略，寻找证素之间的差异，通过技术手段，实现名中医经验的可视化与可重复化，是本文研究的重点。1资料和方法1.1资料来源选择2016年1月至2017年12月我院省级名中医钱静华教授治未病科门诊诊治的肺癌患者医案，收集其中治疗肺癌的中药汤剂，依据主要诊断以及辨证分型进行整理。药物名称以我院中医门诊系统门诊处方原始药名为准，录入数据制定统一标准，按照处方中诊断（西医诊断/中医诊断-证候类型）、患者姓名、处方日期、药品名称、性味归经、单贴用量、处方贴数、用量单位、病位、病性等依次录入系统。1.2数据分析处理采用中国中医科学院中药研究所研制开发的〃中医传承辅助平台”（v2.5）软件运行的核心算法-关联规则（Apriori）算法对门诊患者症状、处方、用药等进行数据分析，分别计算单味药物、药对出现的频次、支持度及置信度，并将频次结果进行网络可视化分析，形成直观网络图用以分析探索核心药团，结合专业知识进行解析。证素分析应用SPSS20.0统计软件，采用主成分分析算法，记录病案所记载的病位病性出现的频次，取累积贡献度＞65%及荷载度0.4以上的病位病性计数作为训练集进行计算。2结果2.1医案数据初步统计结果共收集治疗肺癌的中药处方746首，涉及264种中药。统计证候频次分析发现，肺癌主要证型共6种，即脾肾阳虚型、肺脾气虚型、肺肾两虚型、痰湿型、痰热型和血瘀型。其中，脾肾阳虚型中药处方213首、肺脾气虚型204首、肺肾两虚型169首、痰湿型67首、痰热型60首、血瘀型（包括气滞血瘀以及气虚血瘀）33首。2.2各证型用药频次统计分析对746首处方中的药物频次进行统计，将各个证型的主要用药频次前10位的中药统计如下。按药物归经统计，归肺经药128味（约占48%）、归肾经药78味（约占30%）、归胃经药68味（约占25%）、归脾经药65味（约占24%）、归肝经药50味（约占19%）、归心经药20味（约占7%）。见表1。表1各个证型的主要用药频次（次）Tab.1Frequencyofmajormedicationsforeachsyndrome（times）脾肾阳虚型肺脾气虚型肺肾两虚型痰热型痰湿型血瘀型党参黄芪炒杜仲仙灵脾炒白术炒山楂枸杞子狗脊炒续断茯苓1931431301291281141091049992黄芪三叶青白毛藤猪苓女贞子焦六曲党参瓜蒌皮茯苓黄苓1641581301271009995767474黄芪石上柏石见穿蛇舌草女贞子猪苓白毛藤三叶青党参槲寄生137129129128118104100968674黄芩三叶青石上柏炒山楂焦六曲茵陈党参黄芪蛇舌草丹参42393837343329292727黄芪白毛藤党参茯苓猪苓三叶青女贞子槲寄生仙灵脾炙鸡金61604842413331302423黄芪炒山楂三叶青红花莪术三棱党参白毛藤茯苓丹参322827262525222018162.3关联规则分析设定〃中医传承辅助平台”（v2.5）软件〃方剂统计”模块中的关联规则系数，即支持度和置信度等。结果提示，当支持度为20%时（表示该中药组合出现在至少20%的方剂中），置信度设置为20.9时（A-B，表示当出现A药时，出现B药的概率超过90%的药对），6种证型之间组团分类明确，药物之间联系紧凑，药物组团上可以清晰展示各个证型药物主要关系。见图1。为了得到每个证型的核心处方，增大支持度以明确使用频率最高的药物组合。经过多次试验与分析，最终以支持度为40%所显示的组团为核心组团，核心药物功效与证型相符。见图2。6种证型的核心处方均通过网络连接的形式展现出来，包含中药18味及核心药对之间的网络关系图，网络中的点表示分析的主要因素即药物，连线表示每一味药物与周围药物关系的权重，连线越多代表的关系越密切，权重越大。图1支持度为20%时肺癌各个证型的中药组合Fig.1Chinesemedicinecombinationofeachsyndrometypeoflungcancerwith20%support图2支持度为40%时肺癌各个证型的中药组合Fig.2Chinesemedicinecombinationofeachsyndrometypeoflungcancerwith40%support2.4分类用药的证素分析中医的证素主要指疾病的病位和病性，病位分析提示，肺癌疾病主要分布在肺、胃、脾、肝、肾、心（心包）、脑、骨、经络等；病性证素则反应疾病的本质，肺癌病性主要包括火、热、痰、湿、气滞、血瘀、阴虚、气虚、阳虚等。归纳肺癌证素分布类别，导入SPSS20.0统计软件-主成分分析版块，聚类分析结果得出：746首方剂可基本聚为5类，即阳虚、气虚、阴虚、痰凝和血瘀，其中痰湿证型与痰热证型聚为一类，其病位均在肺、脾胃，病性均为痰阻，其余均符合证型分布。3讨论3.1组成中药的频数分析264种中草药中，党参、黄芪的使用频次最多，党参、黄芪为益气扶正的常用药物［5］。肺癌患者正气受损，根据虚证性质不同，分为气虚和阳虚，又根据虚证脏腑不同，分为肺脾气虚、肺肾两虚、脾肾阳虚，其中肺脾气虚多用黄芪、党参、茯苓、太子参健脾益气；而肺肾两虚重用黄芪、党参、槲寄生、枸杞子、太子参培土生金；脾肾阳虚又多用炒杜仲、仙灵脾、炒白术、狗脊、炒续断、巴戟天温补脾肾。从药物归经分析，归肺经的药物位居首位，其次是肾、脾胃、肝、心经，肺、脾经所占比重较大，故说明治疗侧重于清肺、健脾，佐以疏肝、补肾、养胃。《外证医案汇编》有云：“正气虚则成岩。"［6］钱师认为中晚期肺癌患者由于病程迁延日久，除了气虚、气阴两虚外，在脏还常常涉及到脾肾阳虚。肺癌患者年轻化趋势渐明显，其原因与肾气衰竭有很大的关系，很大的原因是先天不足，或者后天过于耗散。《灵枢•百病始生》云，〃虚邪之中人也……留而不去，则传舍于络脉……留著于脉，稽留而不去，息而成积……上连于缓筋，邪气淫洙，不可胜论”，说明了肿瘤转移发生的前提和关键是脏腑虚损。3.2组成中药的关联规则分析和核心处方的降维中药处方中药物分布是非随机的，具有无尺度规律，通过无尺度网络可以将药物间潜在关系或规律进行发掘［7-8］,因此本研究基于无尺度网络分析的方法，选择合适的支持度、置信度、相关系数等进行分析，设置支持度为20%，置信度＞0.9时，6种证型之间用药差异较大；当设置支持度为40%，置信度＞0.9时，每组证型处方规律进一步降维，组方核心药物得以呈现。肺癌的病机关键除正虚外，尚有痰凝、气滞、血瘀、毒结，针对以上病机，以白花蛇舌草、猫人参、石上柏、石见穿、三叶青、白毛藤等组成基础方剂，贯穿肺癌治疗始终。其中痰热证用黄苓、茵陈清热燥湿，痰湿证用黄芪、党参、茯苓、仙灵脾、生白术、山药健脾祛湿，血瘀证用炒山楂、红花、莪术、三棱、丹参、炙瞥甲、半枝莲活血化瘀、软坚散结。3.3肺癌不同证型之间的共性肺癌6种证型除脾肾阳虚证外，均涉及一核心药团，该药团主要包括：白花蛇舌草、猫人参、石上柏、石见穿、黄芪、三叶青、白毛藤、猪苓、女贞子、陈皮、焦六曲。该方以清热解毒、补益肝肾、消食化积为主要治则。肺脾气虚、肺肾两虚、痰湿、痰热等证型多见于肺癌早期患者，患者多于体检发现毛玻璃结节并行早期切除，此类患者正气亏损较少，尚可耐受清热解毒之力。脾肾阳虚患者多为化疗阶段患者，此时患者正虚受邪，肺气亏损，肺主气，肾主纳气，肺癌日久常致肺脾肾三脏亏虚，往往舌苔薄白、舌质淡胖、脉沉涩，不能耐受清热解毒之力，多以扶正为本。其次如术后患者肺气虚像明显，如放化疗、分子靶向治疗之后，予以清热解毒中药要适可而止，如白毛藤、石见穿力猛，石上柏及三叶青则相对力弱，应根据实际情况加减。3.4依据证素之间的聚类分析证素分析结果得出，证素的聚类分析与依药材所得到的分类结果相符，即病位病性一致，可进一步印证证候用药的中医辨证理论。肺癌病位在肺，与脾、肾密切相关，肺癌患者术前与术后皆以虚证或虚实夹杂为主，多伴气阴两虚，后多转为阴虚内热或阴阳两虚，如发生转移则可发生气滞、血瘀、痰凝、毒聚等病理变化。痰瘀互结是肺癌发病过程中的重要病机，痰之为物，随气升降，无处不到，而瘀是指体内血液停滞。其次，气阴两虚肺癌患者所占的比例也很多。气阴两虚多为肺癌晚期耗散津血过多所致，肺气虚不能顾护正气，很容易发生肿瘤转移与扩散。肿瘤发生转移的根本原因在于正气不足，其治疗的基本原则也是扶正祛邪。岐伯曰：“不相染者，正气存内，邪气可干，避其毒气，天牝从来，复得其往，气出于脑，即不邪干。”因此扶正祛邪依然是晚期肺癌的治疗原则［5,9-10］。综上所述，钱师治疗肺癌注重脾胃功能的保护，以扶正祛邪为本，兼顾对痰、湿、瘀等病理因素的综合治疗。通过数据挖掘，可以明确钱师的遣方用药规则，有利于阐述中医治疗肺癌的客观规律。对于无手术指征的肿瘤患者，中医主张带瘤生存，不主张过度治疗，因为过度治疗常损伤气血或气阴，导致正气不足，而扶正治疗可增强机体免疫，提高御病抗邪的能力［11-12］，对于术后患者则可减少手术的并发症和后遗症。最后，证候辨证具有动态、个体化的特点，对于不同证候群，中医处方信息数据如中药种类、性味、归经、功效、剂量等亦有所差异，而不同之处正是疗效关键所在［13-15］。从复杂、多源化的临床诊疗数据中挖掘治则治法的规律，以数据的形式客观展示，才可以真正提高医学技术，从而有助于总结中医药治疗肺癌的特点和规律，让中医治疗方案具有可重复性，有利于更好地传承、推广和提高［2,16-18］。参考文献：References:【相关文献】姚晓军，刘伦旭.肺癌的流行病学及治疗现状[J].现代肿瘤医学,2014,22(8):1982-1986.YAOXiaojun,LIULunxu.Theepidemiologyandtreatmentstatusoflungcancer[J].JournalofModernOncology,2014,22(8):1982-1986.关念波，刘浩林洪生.肺癌中医药治疗的研究进展及展望[J].临床肿瘤学杂志,2013,18(3):264-267.GUANNianbo,LIUHao,LINHongsheng.ResearchprogressandprospectsoftraditionalChinesemedicinetreatmentforlungcancer[J].JournalofClinicalOncology,2013,18(3):264-267.孙旭，程培育,杨国旺，等.肺癌中医证候标准化研究[J].环球中医药,2015,8(12):1519-1523.SUNXu,CHENGPeiyu,YANGGuowang,etal.StandardizationofTCMsyndromesinlungcancer[J].GlobalChineseMedicine,2015,8(12):1519-1523.韩燕，杨国旺,王笑民.晚期非小细胞肺癌中医证候分布及组合规律文献研究[J].北京中医药,2014,33(3):175-178.HANYan,YANGGuowang,WANGXiaomin.ResearchonthedistributionandcombinationregularityofTCM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