类风湿关节炎十年aa

类风湿关节炎：跨越的十年

2000-2009

RA骨破坏的机制：血管翳的形成RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化新的治疗药物不断涌现TNFa抑制剂：etanercept,adalimumab,remicade,abatacept,certolizumabpegol,golimumabIL-1抑制剂：anakinraB细胞清除：rituximabIL-6抑制剂：tocilizumab新的口服化合物：Syk激酶和JAK激酶抑制剂新的口服化合物：完全不同于以往的药物Januskinase(JAK)andspleentyrosinekinase(SyK)inhibitor

小分子有机化合物，剂型的改进可以口服均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞（T和B细胞等）激酶的合成副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血等），安全性有待进一步观察RA分类（诊断）标准的演变1956196119661987ARA标准罗马标准纽约标准ACR标准建立于共识基础上病例对照分析得到ACR-87标准不利于早期诊断ACR-87标准的制定：不利于早期诊断病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病RA平均病程7.7年针对病程长、症状典型者OA32%SLE20%其他40%PsA4%Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

ACR-87标准的制定：不利于早期诊断Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

晨僵>1小时，持续至少6周

多关节炎，14个区域中至少3个区域的关节受累，持续至少6周

手关节炎，持续至少6周

对称性关节炎，持续至少6周

类风湿皮下结节

类风湿因子阳性

X线提示关节骨质破坏等改变ACR-87标准：持续<12周患者特异性不好GreenMetal.Arthri.sRheum199942(10);2184‐2188关节炎持续关节炎缓解<=6周<=12周>12周020608010040病例：

女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF++++，晨僵40分钟

ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年NorfolkArthritisRegistry.Wilesetal.,ArthRheum1999;42:1339-46ACR87标准敏感性不好男性女性

6121824303642485460月100908070605040早期滑膜炎发展为RA的累积发生率（%）关节症状出现时间病例：

女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分钟早期诊断RA有临床的迫切性和必要性

2009年EULAR关于RA治疗推荐1:

TreatmentstartTherapywithsyntheticDMARDsshouldbestartedassoonasthediagnosisofRAismade1aANANA早期治疗--RA治疗新策略的重要内容MedianSharpScore延迟治疗(平均治疗延迟时间123天;n=109)早期治疗(平均治疗延迟时间15天;n=97)

DMARD治疗:TheEarliertheBetter！初始IFX联合治疗在第5年时，58%停用IFX120人开始MTX+IFX治疗77人停用IFX67人停用IFX11人重新用药4人重新用药1人退出治疗63人停用IFX61人停用IFX0年10个月2年3年4年5年4人重新用药69人停用IFX20人停用所有药物22人IFX+MTXBeSt研究:早期积极治疗停药患者更多成功停用TNFa抑制剂最主要的影响因素：病程（p=0.007）SaleematalEular2009“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的正常/无症状临床前期可能的未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病进展临床表现人数评估队列评价指标基于大规模人群？？？抗CCP治疗人群临床研究临床研究生物制剂生物学标记物CCP类风湿因子细胞因子遗传因素临床数据影像学MTX可以阻断部分RA的演变过程早期RA分类(诊断)标准的制定正常/无症状临床前期可能的未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病进展临床表现人数评估队列评价指标基于大规模人群？？？抗CCP治疗人群临床研究临床研究生物制剂生物学标记物CCP类风湿因子细胞因子遗传因素临床数据影像学RA最主要的临床特征：关节炎的持续性和侵蚀性识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分

化关节炎早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的

“RA”建立新分类标准的目的

9组队列研究3115人未分化炎性关节病病程<2年未用过DMARDs治疗2000年或以后入组无其它确切疾病解释关节炎标准产生的过程

PhaseI：全球9个中心3000多例早期、炎症性关节炎病人数据库分析诊断RA、需要DMARD治疗的关键性因素PhaseII：22名RA专家（欧美各11名）参考以上参数，结合30个病历，分析早期RA的关键因素PhaseIII：评分草案提交EULAR会议，根据反馈意见对其进一步改进受累关节数(0-5)

1中大关节0

2-10中大关节1

1-3小关节2

4-10小关节3

>10至少一个为小关节5血清学抗体检测(0-3)

RF或抗CCP均阴性0

RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2

RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间(0-1)

<6周0

6周1急性期反应物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高16分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR2009年RA诊断标准2009RA分类标准同ACR87标准的区别排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件早期RA分类(诊断)标准使用的注意事项诊断RA必备的两个条件关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常其他注意事项：受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1stCMC）关节和第一跖趾关节（1stMTP）中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1stIP）

、跖趾关节2-5（MTP2-5）

、腕关节0分1分2分3分5分关节受累1个中/大的关节2-10个中/大关节1-3个小关节4-10个小关节＞10个小关节血清学RF/抗CCP均阴性至少一个阳性，滴度≤3倍正常高值至少一个阳性，滴度＞3倍正常高值滑膜炎持续时间＜6周≥6周

急性期反应物CRP和ESR均正常CRP或ESR异常每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎）有无典型侵蚀改变关节受累数

血清阳性CRP/ESR病程关于关节侵蚀：满足必备条件即可诊断1个以上关节炎否非RA是能否用其他疾病解释?否是诊断为非RA有无典型的影像学改变?否是应用分类标准诊断为RA病例：

女，25岁，右腕关节肿痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕关节间隙均匀狭窄RA诊断流程图10个以上关节炎（有小关节）否是4-10个小关节血清阳性+/++肯定RA否是血清阳性+/++1-3个小关节否是血清阳性+/++2-10个大关节否是血清阳性+/++根据急性期炎症反应物和病程病例：

女，30岁，左膝关节肿痛1年，RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR异常，影像学无骨侵蚀改变？RA临床研究空前的十年：RCT研究随机双盲多中心的临床研究依那西普联合MTX治疗活动性RA的疗效和对骨代谢影响的开放、多中心临床试验（ReABLE）（24周）开放、3个中心（IV期临床试验）北京协和医院北京大学第一医院白求恩国际和平医院病例数共30例，依那西普+MTX联合治疗依那西普25mgBIW＋MTX15mg/周基线4周12周24周36周52周临床疗效:ACR20/50/70达标率12周和24周,临床缓解和低活动达标率（DAS28<2.6）（DAS28<3.2）达标患者百分比益赛普联合MTX达6月,RA破坏无进展第24周放射学骨侵蚀评分第24周放射学关节腔狭窄评分骨侵蚀评分均值关节腔狭窄评分均值P=.42P=.33

早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target）

严格控制（tightcontrol）MTX是治疗的核心药物（anchordrug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂

合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药ACR2008RA治疗建议≤3＜6月6-24月＞24月相当于长期慢性病程相当于中期病程相当于疾病早期3-6非生物制剂DMARDs生物制剂DMARDs6-24月＞24月正常/无症状临床前期可能的未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病进展临床表现人数评估队列评价指标基于大规模人群？？？抗CCP治疗人群临床研究临床研究生物制剂生物学标记物CCP类风湿因子细胞因子遗传因素临床数据影像学“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的Immunologicalstatus&immunologicalremissioninERA0/107/93/107/9Poncheletal.EULAR09FRI0113ImmunologicalresponseIFX+MTXversusMTXaloneatweek38

Tregs&naïveTcLowerIRCNewlyderivedthymicTregsP=0.05P=0.03P=0.042Method:

19activeERApatientsreceivedIFX+MTX(n=9)orMTXalone(n=10)similarbaselineimmunologicalprofile10patientsachievedremissionIRC=inflammatoryrelatedcellsConclusion:

1.LownaïveTcandhighIRCatbaselinepredictpoorresponsetotherapies.

2.LowIRC+highnaïveTc,andTregscloselyassociatedwithclinicalremission("immunological"remission)

3.EarlytreatmentwithIFX+MTXinducedimmunologicalremissionmuchearlierandmoreprofoundlythanMTXalone.以降低疾病活动度达到临床缓解或低活动度为目标追求更加个体化治疗MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目标治疗（Treat-to-Target）

有待解决的问题：统一临床缓解的标准疾病活动水平:DAS44和DAS28的比较DAS44AetalaD,etal,ClinExpRheumetol.2005,23(suppl39)S100-108.VanGestelAM.etal.ArthritisRheum.1993,41:1845-1850.≤1.6>1.6to≤2.4>2.4to≤3.7>3.7缓解CR(VLDA)低度活动

LDA中度活动

MDA高度活动

HDA<2.4≥2.4to≤3.6>3.6to≤5.5>5.5缓解低度活动中度活动高度活动DAS28DAS44<1.6或DAS28<2.4并不意味没有疾病活动(VLDA)DAS28/44ACR临床缓解标准

影像学缓解：MRI,USMFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目标：目前为何用DAS评分系统DAS系统的核心指标是反映炎症的指标大多数早期RA在6-12个月可以达到DAS临床缓解早期RA的炎症和骨破坏密切相关疾病活动是骨破坏的启动和关键因素ArthritisResearch&TherapyVol11No1SmolenandAletahaRA的自然病程Severity(ArbitraryUnits)0病程（年）51015202530EarlyRA

Intermediate

LateInflammationDisabilityARTICULARDAMAGEGraph:AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886.

Photo:Copyright©AmericanCollegeofRheumatology.

关节肿胀数=0

关节压痛数=0CRP/ESR正常也有建议：下述指标达标

早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target）

严格控制（tightcontrol）MTX是治疗的核心药物（anchordrug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂

合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药严格控制（TightControl）密切随访：活动群至少每月随访1次，稳定期至少每3个月随访一次根据病情活动度调整治疗方案直至临床缓解或低度活动，并尽可能长期维持（至少6个月以上）MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目标治疗(Treat-to-Target)早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次MTX7.5–25mg/w+(皮质激素或联合HCQ/SSZ)继续，维持缓解6个月以上，可逐渐减药

判断是否达标：1：每次随访改善在20%以上，2：6-12个月内达到目标，DAS44<1.6，

DAS28<2.4,CDAI<2.8,ACR70等是目标治疗(Treat-to-Target)早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次MTX7.5–25mg/w+(皮质激素或联合HCQ/SSZ)DMARDs＋TNFa或IL-6拮抗剂另一DMA