药品不良反应评价和上报

药品不良反应评价和报告深圳曙光医院2016年6月25日主要内容药品不良反应的风险——几个案例12

药品不良反应的定义、分型、判断3药品不良反应的报告和注意事项3批准时间研发阶段上市后/真实世界中使用说明书药物警戒计划风险管理上市后研究常见的不良事件其他不良事件的信号不常见的不良事件细化特殊不良事件认知理解药品使用情况修订：说明书药物警戒计划风险管理上市后研究这是一个反复递增的过程药品安全认知生命周期如何正确认识药品不良反应药物致病治病药品不良反应是药品的固有属性药物是双刃剑氨基比林事件苯甲醇臀肌挛缩症药品不良反应的风险1922年20世纪后期沙利度胺事件1957年案例提高临床前研究水平，完善相关资料；加强药品上市前的严格审查；加强药品不良反应监测和上市后再评价。国内外药品不良反应危害事件启示主要内容药品不良反应的风险——几个案例12

药品不良反应的定义、分型、判断3药品不良反应的报告和注意事项药品不良反应（ADR）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。（说明书范围外使用药品，其中包括药物过量、超适应症用药、误用、滥用和用药错误，职业暴露）新的药品不良反应指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。药品不良反应的定义可疑的、非预期的严重不良反应（SUSARSuspectedUnexpectedSeriousAdverseReaction)指致死或危及生命的可疑且非预期的严重不良反应。何谓“非预期”：指不良事件的性质、严重程度或频率超出现有的临床试验资料信息：

1、未上市药物的研究者手册、药品说明书、试验方案、IB、知情同意书中所提及的已知的或可预计的风险

2、已上市的药品说明书等信息

3、与所研究的疾病自然病程，受试者发生不良事件的转归等药品不良反应的定义药品不良事件（ADE）指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。药品群体不良事件

指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。药品不良事件的定义区分药品不良反应与药品不良事件药品不良反应（ADR）药品质量问题用药失误、药品滥用及药物相互作用药品标准缺陷

假药劣药误用、差错等药品不良反应质量问题不良事件药物不良事件药品不良事件包括：药品不良反应质量问题超量误用医疗事故药物滥用不等于区分药品不良反应与药品不良事件严重药品不良反应导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；导致住院或者住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。药品不良反应表现副作用撤药反应首剂效应致突变作用致畸作用致癌作用药物依赖性特异质反应继发反应变态反应后遗效应毒性作用A型(量变型异常)：由药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状很快减轻或消失。B型：(质变型异常)：由正常药理完全无关的异常反应，难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高，如过敏反应、特异质反应等。C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影响因素复杂。药品不良反应分型男性患者，62岁，诊断：慢性淋巴细胞白血病，化疗3个月后，因发热、疲劳、呼吸困难入院；同时因癫痫而长期服用丙戊酸1500mg/d；入院后检查双侧肺部有感染，还发现酵母菌，遂给予罗氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因25mgtid，4天后患者病情迅速恶化，意识丧失，呼吸抑制。末次服用可待因是昏迷前12h。经分析：丙戊酸血浓度为62.4mg/L（正常范围50.4～101mg/L）；可待因血浓度为114μg/L（正常范围13～75μg/L）；吗啡80μg/L（预期范围1～4μg/L）；吗啡-3-葡醛酸酯580μg/L（期范围8～70μg/L）；吗啡-6-葡醛酸酯136μg/L（预期范围1～13μg/L）；诊断为吗啡中毒，先给予纳络酮0.4mgbidiv，然后0.4mg/6h，1次；2天后恢复正常。从案例分析谈临床意义案例1从案例分析谈临床意义案例21966~1969年间，美国波士顿市妇科医院的大夫们在较短的时间里先后发现有8名十多岁的少女患阴道癌，比同年龄组本世纪以来报道的总数还多。经过深入的调查，证明这些病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚保胎有因果关系。服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。其他医院也陆续有报道，至1972年，各地共收到91名8~25岁的阴道癌患者，其中49例的母亲在妊娠期间服用过己烯雌酚。潜伏期较长无明确时间关系难预测！！关联性评价—药品不良反应判断ADR分析，主要遵循以下五条原则用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间也应符合已知的规律。反应是否符合该药已知的不良反应类型？停药或减量后，反应是否消失或减轻？再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件？反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？肯定很可能可能可能无关

与用药有合理的时间顺序+++－该药已知的反应类型++－－停药或减量，反应消失或减轻++±？±？再次给药，反应再次出现+？？？是否可用疾病、合用药等解释－－±？±？注：＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示不明待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得19关联性评价—药品不良反应判断肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。可能无关：ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。无法评价：报表缺项太多,因果关系难以定论，资料又无法补充。关联性评价—药品不良反应判断患者因“衣原体尿路感染”于1月28日予注射用阿奇霉素0.5gqd,当天8:00-10:00静滴，滴注完毕后患者颈部、胸、大腿出现散在红色丘疹，瘙痒,予扑尔敏4mg口服，下午2:00症状消失。29日患者早上8:00-10:00静滴该药后再次出现红色丘疹，遍及全身，瘙痒。立即给予非那根25mgim，扑尔敏4mgtid,并停止使用阿奇霉素。于2月1日皮肤基本恢复正常。1.有。2.是。3.是。4.是。5.否。结论：肯定。关联性评价—药品不良反应判断举例分析主要内容药品不良反应的风险——几个案例12

药品不良反应的定义、分型、判断3药品不良反应的报告和注意事项药品不良反应报告原则报告原则：发现可能与用药有关的不良反应，即使当时无法明确药品与反应的关联性，也应报告。可疑即报药品不良反应的报告范围上市5年以内的新药，报告所有发生的不良反应；上市5年以上的药品，报告该药引起的严重、罕见或新的不良反应。药品不良事件的报告范围由于药品质量缺陷导致损害的事件；合格药品使用差错（超剂量中毒、用错药和不合理用药等）导致损害的事件。药品不良反应报告范围逐级、定期报告制度、严重或罕见的药品不良反应须随时报告，必要时可以越级报告。药品不良反应报告要求药品不良反应处理流程国家报告时限要求报告类型医院ADR监测小组报告国家ADR监测中心死亡的立即新的、严重的15日一般的30日奖励和惩罚奖励制度：对上报药品不良反应/事件报告数量较多、质量较高的科室和个人，医院年终给予通报表彰和不同等级的奖励。各临床科室药品不良反应/事件报告情况纳入综合医疗质量管理范围，对经医院药品不良反应监测小组查实后瞒报或漏报的，扣科室综合质量考评分；未采取有效措施控制严重药品不良反应重复发生并造成严重后果的，依照有关规定给予行政处分，医院将追究其责任，并根据情况做出相应处罚。《药品不良反应/事件报告表》的填报内容应

真实、完整、准确、及时

报表填写不规范，不完整将影响ADR报告表数据的统计、分析和使用。《药品不良反应/事件报告表》填报要求纸质报表填写在线网络填报药品不良反应报告注意事项药品不良反应报告注意事项登录页面首页药品不良反应报告填写注意事项报表填写要求患者基本信息10项ADR相关信息有关怀疑药品信息ADR综合分析与关联性评价报表整体情况10项ADR名称，ADR发生、干预及终结时间；ADR过程及处理措施；ADR结果、对原患疾病影响报表上报类型、报告来源、报告单位信息、有无编辑性错误、报表定性分类药品不良反应填报要求报表填写常见存在问题患者基本信息：缺漏项，或填写不详ADR相关信息

有关怀疑药品信息

怀疑药品信息无法确认，如药品名称、产品批号等ADR综合分析与关联性评价报表整体情况原患疾病、ADR名称不准确或不正确；ADR诊断缺乏客观依据，没有记录动态过程、处理措施及ADR转归报表上报类型不正确，存在书写错误等对原患疾病影响或死因判断不准确，关联性评价无依据报表填写常见存在问题药品不良反应新报告表格新报告表包括：基本情况患者信息药品信息不良反应过程描述关联性评价报告人和报告单位信息共6部分信息首次报告□跟踪报告□（新增）如果报告的是跟踪报告，搜索到原始报告后在原始报告上进行修改，补充资料后保存。编码是报告单位内部编码,电子上报后系统自动形成的电子编码,报告单位要记录在纸制报告上不良反应报告基本信息的填写基本信息科室部门名称药品不良反应新报告表格填写要求报告类型：新的□严重□一般□新的药品不良反应，是指药品说明书中未载明的不良反应。（说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。）

核对原厂说明书！(原：新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。)严重药品不良反应，是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：

1.导致死亡；

2.危及生命；

3.致癌、致畸、致出生缺陷；

4.导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；

5.导致住院或者住院时间延长；

6.导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。一般：新的、严重的药品不良反应以外的所有不良反应不良反应报告基本信息的填写不良反应报告基本信息的填写

报告单位类别选择药品不良反应报告表的填报单位的类型医疗机构□生产企业□经营企业□个人□其他医疗机构：指从事预防、诊断、治疗疾病活动并使用药品的机构。我们填写此项生产企业、经营企业：指药品的生产企业和药品的销售企业个人：指作为消费者本人其他:以上来源之外的,如CRO公司不良反应报告基本信息的填写患者姓名填写患者真实全名。当新生儿被发现有出生缺陷时，如果报告者认为这种出生缺陷可能与孕妇在怀孕期间服用药品有关时，患者是新生儿。如果不良反应涉及胎儿/乳儿或者母亲，或者两者均涉及，报告人认为不良反应的发生与母亲在怀孕、哺乳期间服药有关时：患者信息不良反应报告患者信息的填写不良反应报告患者信息的填写性别按实际情况选择出生日期患者的出生年应填写4位，如1987年5月13日。如果患者的出生日期无法获得，应填写发生不良反应时的年龄。民族应正确填写，如回族。体重注意以千克（公斤）为单位。如果不知道准确的体重，请做一个最佳的估计。患者信息不良反应报告患者信息的填写联系方式

最好填写患者的联系电话或者手提电话。

如果填写患者的通信地址，请附上邮政编码。原患疾病

即病历中的诊断，诊断疾病应写标准全称。如急性淋巴细胞白血病，不能写ALL。患者信息不良反应报告患者信息的填写不良反应报告患者信息的填写病例号/门诊号（企业填写医院名称）

认真填写患者的病历号（门诊号）以便于对详细病历详细资料的查找。

企业需填写病例发生的医院名称。既往药品不良反应/事件情况

包括药物过敏史。

如果需要详细叙述，请另附纸说明。家族药品不良反应/事件

选择正确选项。

如果需要详细叙述，请另附纸说明。患者信息不良反应报告患者信息的填写不良反应报告患者信息的填写相关重要信息

吸烟史□饮酒史□妊娠期□肝病史□肾病史□过敏史□比如食物、花粉其他□

患者信息不良反应报告患者信息的填写不良反应报告药品信息的填写怀疑药品

报告人认为可能与不良反应发生有关的药品。批准文号

这是一个新增栏目，增加的目的是减少电子报表录入的工作量。因为药品批准文号是药品生产合法性的标志。药品生产企业的每种药品的每一规格有一个批准文号。也就是说每个批准文号是与药品生产企业、药品名称、规格对应的。商品名称

填写药品的商品名。如果没有或者不知道商品名，填写不详。通用名称（含剂型）

填写完整的通用名，不可用简称，如“氨苄”等

药品信息不良反应报告药品信息的填写药品信息生产厂家

填药品说明书上的药品生产企业的全称，不可用简称，如：“上五”、“白云”等批号

填写药品包装上的生产批号，如980324。注意不要与生产日期、有效期相混淆。用法用量

包括每次用药剂量、给药途径、每日给药次数，例如，5mg，口服，每日2次。如系静脉给药，需注明静脉滴注、静脉推注或者“小壶”给药等。对于规定要缓慢静脉注射的药品应在报告表“其它”栏内注明是否缓慢注射。药品信息不良反应报告药品信息的填写不良反应报告药品信息的填写用药起止时间

指使用药品的同一剂量的开始时间和停止时间。如果用药过程中改变剂量应另行填写该剂量的用药起止时间，并予以注明。用药起止时间大于一年时，填写xxxx年Ⅹ月Ⅹ日－xxxx年X年X日的格式；用药起止时间小于一年时，填写Ⅹ月Ⅹ日－X年X日的格式；如果使用某种药品不足一天，可填写用药持续时间。例如：一次或者静脉滴注一小时。用药原因

填写使用该药品的原因，应详细填写。如患者既往高血压病史，此次因肺部感染而注射氨苄青霉素引起不良反应，用药原因栏应填肺部感染。药品信息不良反应报告药品信息的填写不良反应报告药品信息的填写并用药品：指发生此药品不良反应时患者除怀疑药品外的其他用药情况，包括患者自行购买的药品或中草药等。

不良反应发生时，患者同时使用的其他药品（不包括治疗不良事件的药品），而且报告人并不认为这些药品与不良反应发生有关。并用药品的信息可能提供以前不知道的药品之间的相互作用的线索，或者可以提供不良反应的另外的解释。并用药品的信息可能提供药品质量方面的线索，比如并用药品为糖盐水等大输液而不良反应为寒战发热的报告。药品信息不良反应报告药品信息的填写关于何种情况需要上报溶媒由于溶媒也可能出现质量问题，所以我们也需要对溶媒进行监测，但并非要求输液出现的所有不良反应上报时均需要上报溶媒信息，以下几种情况需要大家提供溶媒信息：输液后出现：寒战、发热（可能与内毒素、致热源等有关）、紫绀、呼吸困难、气促（可能与pH等有关）、过敏样反应、报表类型为新的一般、新的严重的、严重的（涉及到是否可能有配伍禁忌，如头孢曲松不能与含钙溶媒配伍）。药品信息不良反应报告药品信息的填写注意！填写怀疑药品和并用药品时须参考已知文献报道信息，如不良反应表现形式，ADR的发生时间、发生率，与病人情况进行比较，在客观分析以后填写，并决定怀疑药品和并用药品的排序。填报时还应注意不要忽略慢性病长期服药因素。药品信息不良反应报告药品信息的填写通用名、商品名混淆或填写混乱，剂型不清；生产厂家缺项，填写药厂简称；把产品批号写成药品批准文号，如“国药准字H20001500怀疑药品和并用药品的填写尽量注明怀疑药品的批号溶媒写在“并用药品”一栏存在问题不良反应报告药品信息的填写存在问题用药原因填写不准确例如：使用“复方苦参注射液”，用药原因应填写“肝癌”，而不应填写使用该药的目的-“抗癌”；使用“头孢哌酮他唑巴坦”，用药原因应填写“肺部感染”，而不应填写“抗感染”；尽量填写患者相对应的疾病名称不