病理生理学-肾功能不全

(RenalInsufficiency)肾功能不全肾功能不全的基本发病环节1急性肾功能衰竭2慢性肾功能衰竭尿毒症34目录(Introduction)前言泌尿功能排泄代谢产物、药物和毒物调节水、电解质、酸碱平衡内分泌功能产生肾素、促红细胞生成素、1.25(OH)2D3、前列腺素灭活甲状旁腺激素、胃泌素

肾脏的生理功能(Physiologicalfunctionofthekidneys)各种病因引起肾功能严重障碍，造成:肾功能不全的概念(Conceptofrenalinsufficiency)

代谢产物、药物及毒性物质蓄积

水、电解质和酸碱平衡紊乱

肾脏内分泌功能障碍一系列症状和体征，这种临床综合征称为肾功能不全肾小球功能障碍肾小管功能障碍肾内分泌功能障碍

第一节肾功能不全基本环节

1）肾血流量减少

2）肾小球有效滤过压降低

3）肾小球滤过膜面积减少一、肾小球功能障碍1、肾小球滤过率降低

(glomerularfiltrationrate,GFR)2、肾小球滤过膜通透性改变二、肾小管功能障碍1.近曲小管2.髓袢重吸收功能障碍：肾性糖尿,氨基酸尿3.远曲小管、集合管尿液浓缩：多尿、低渗尿、等渗尿钠钾代谢障碍、酸碱平衡紊乱肾性尿崩症三、肾内分泌功能障碍1.肾素-血管紧张素－醛固酮(RAAS)活性增强2.肾激肽释放酶－激肽系统(RKKS)功能障碍3.前列腺素合成不足4.促红细胞生成素减少贫血5.肾1-α羟化酶生成不足

1,25(OH)2-VD3的合成↓

肾性骨营养不良6.甲状旁腺素灭活不足高磷低钙7.胃泌素的灭活↓

溃疡高血压1,25-(OH)2-D3促进小肠对钙磷的吸收动员骨钙,促进骨盐沉积,调节骨更新、重建。(Acuterenalfailure)第二节急性肾功能衰竭

各种原因引起双肾泌尿功能在短期内(通常数小时至数天）急剧降低，以致机体出现水、电解质、酸碱平衡紊乱及代谢废物蓄积的综合征。急性肾功能衰竭的概念(Conceptofacuterenalfailure，ARF

)一、病因与分类

(Causesandclassification)

病因分类肾前因素肾前性急性肾功能衰竭肾性因素肾性急性肾功能衰竭肾后因素肾后性急性肾功能衰竭急性肾衰竭的分类肾前性肾血流减少阻塞肾后性肾实质病变肾性(一)肾前性急性肾功能衰竭(Prerenalacuterenalfailure)有效循环血量↓

肾血管收缩

肾血流灌注急剧↓GFR↓肾前性急性肾功能衰竭(功能性肾衰)肾小球损伤肾间质血管疾患GFR↓肾性急性肾功能衰竭(器质性肾衰)(二)肾性急性肾功能衰竭(Intrarenalacuterenalfailure)肾小管坏死

肾实质损害(三)肾后性急性肾功能衰竭(Postrenalacuterenalfailure)由肾以下尿路梗阻所致（从肾盏到尿道口）二、发病机制

(Pathogenesis)

肾血管及血流动力学异常

肾小管损伤

肾小球滤过系数降低中心环节：GFR降低急性肾小管坏死（ATN)引起的ARF少尿型的发病机制：1、肾灌注压降低

2、肾血管收缩3、肾脏血管内皮肿胀4、肾脏血管内凝血（一）肾血管及血流动力学异常肾血流自身调节GFR不变BP80~180mmHgGFR降低BP<80mmHg肾血流失去自身调节1.肾灌注压降低2.肾血管收缩

儿茶酚胺↑

肾素-血管紧张素系统激活

肾内收缩及舒张因子释放失衡内皮素合成↑一氧化氮↓前列腺素↓3.肾脏血管内皮肿胀肾缺血肾中毒血流阻力↑肾血流量↓细胞内钠水潴留细胞Ca2+超载钙泵障碍钠泵障碍肾血管内皮肿胀4.肾脏血液流变学的变化血液粘度↑纤维蛋白降解产物↑纤维蛋白血小板聚集血流阻力↑肾血流量↓内皮细胞肿胀血流减少急性肾衰时凝血内皮细胞血流正常血管收缩1、肾小管阻塞(Obstructionofrenaltubules)(二)肾小管损伤肾缺血、肾中毒急性肾小管坏死脱落细胞及碎片原尿排出受阻少尿溶血、挤压综合征Hb、Mb管腔内压升高GFR↓肾小管阻塞药物结晶等管腔沉积2、原尿反流(Refluxofurine)肾小管坏死基底膜断裂原尿反流至肾间质间质水肿少尿压迫管周Cap肾小管血供↓压迫肾小管肾小管阻塞3、管-球反馈机制失调近曲小管对Na+和Cl-重吸收↓管-球反馈异常激活远曲小管内液中NaCl浓度↑↓入球小动脉收缩GFR↓急性肾小管坏死（三）肾小球滤过系数降低肾小球滤过系数（filtrationcoefficient,Kf）

代表肾小球的通透能力，与滤过膜面积及其通透性有关肾小球滤过膜结构改变肾缺血和肾中毒↑AngII、TXA2肾小球系膜细胞收缩内皮细胞肿胀足细胞足突结构变化滤过膜窗孔密度减少肾小球滤过面积↓↓Kf硝酸铀

ATN引起少尿型ARF发生机制示意图三、临床表现(Manifestations)

少尿型非少尿型(一)少尿型急性肾功能衰竭(Oliguricacuterenalfailure)少尿期

(oliguricstage)

移行期多尿期

(diureticstage)

恢复期

(recoverystage)

1.少尿期

(oliguricstage)尿的变化(alterationofurine)尿量

少尿(<400ml/d)或无尿(<100ml/d)

低比重尿：1.010-1.015尿钠高血尿、蛋白尿、管型尿

功能性与器质性ARF尿液变化的不同特点

功能性肾衰器质性肾衰（肾前性肾衰）（ATN少尿期）尿比重＞1.020＜1.015尿渗透压（mmol/L）＞700＜250尿钠（mmol/L）＜20＞40尿/血肌酐比值＞40∶1＜20∶1尿蛋白阴性或微量+～++++尿沉渣镜检轻微显著，褐色颗粒管型，红白细胞及变性上皮细胞甘露醇利尿效应佳差(2)氮质血症(azotemia)肾功能衰竭时，由于GFR

降低，血中尿素、肌酐、尿酸等非蛋白氮含量增加，称为氮质血症

概念肾嘌呤、核苷酸、氨基酸、多肽、谷氨酰胺、肌酸尿素尿酸肌酐血中的九种NPN其它脏器代谢

血浆尿素氮

(bloodureanitrogen，BUN)

常用指标内生肌酐清除率(creatinineclearancerate,CCr

)=尿肌酐浓度×24小时尿量血浆肌酐浓度

血浆肌酐

(serumcreatinine,SCr)CCr正常2.9-8.2mmol/L(10-20mg/dl)

正常：128L/24h正常

44-115μmol/L(1-2mg/dl)

(3)水中毒(waterintoxication)

少尿、无尿肾排水↓分解代谢↑内生水↑输入过多葡萄糖溶液

水中毒(4)高钾血症(hyperkalemia)

尿排钾↓

摄入钾↑

组织损伤、分解代谢↑→钾从细胞内释出

酸中毒→钾从细胞内转移至细胞外

低钠血症→远端小管钾钠交换↓(5)代谢性酸中毒(metabolicacidosis)GFR

酸性产物排出↓肾小管泌H+及泌NH3能力

NaHCO3重吸收

分解代谢

固定酸产生

代谢性酸中毒2.移行期尿量>400ml/d肾小管上皮细胞已开始修复再生肾脏排泄能力仍低于正常氮质血症、高钾血症和酸中毒3.多尿期(diureticstage)

尿量>3000ml/d

肾血流量和肾小球滤过功能逐渐恢复

肾小管阻塞解除

新生肾小管上皮重吸收钠水功能低下

渗透性利尿4.恢复期

(recoverystage)各种紊乱纠正但肾小管功能尚未完全恢复

(二)非少尿型急性肾功能衰竭(Nonoliguricacuterenalfailure)

无明显少尿尿比重低、尿钠含量低氮质血症特点四、防治的病理生理基础(Pathophysiologicalbasisofpreventionandtreatment)(一)治疗原发病(二)对症治疗

严控入液量、纠正高钾血症代谢性酸中毒

控制氮质血症：滴注葡萄糖以减轻蛋白质分解；静脉滴注必需氨基酸促蛋白质合成和肾小管上皮再生

透析疗法

抗感染

饮食与营养

(三)自由基清除剂、RAAS的阻断剂、钙通道阻断剂

(Chronicrenalfailure)第三节慢性肾功能衰竭各种慢性疾病使肾单位发生进行性、不可逆性破坏，造成：

代谢废物潴留水、电解质与酸碱平衡紊乱肾内分泌功能障碍伴有一系列症状体征的综合征慢性肾功能衰竭的概念(Conceptofchronicrenalfailure)一、病因(Causes)

血容量不足

感染

使用肾毒性药物

骤然进食高蛋白饮食二、诱因(Precipitatingfactors)

代偿期

(compensationstage)

失代偿期

(decompensationstage)

三、发展过程(Progress)(一)代偿期内生肌酐清除率（CCr）在正常30%以上无氮质血症无临床症状

肾功能不全期

(stageofrenalinsufficiency)(二)失代偿期肾功能衰竭期

(stageofrenalfailure)尿毒症期

(stageofuremia)肾单位损伤>50%

CCr降至正常值的25%~30%轻度氮质血症多尿、夜尿、轻度贫血1.肾功能不全期

(stageofrenalinsufficiency)CCr降至正常值的20%~25%较重的氮质血症夜尿、严重贫血、水与电解质及酸碱平衡紊乱2.肾功能衰竭期(stageofrenalfailure)

CCr降至正常值20%以下严重的氮质血症明显水、电解质与酸碱平衡紊乱严重全身中毒症状3.尿毒症期

(stageofuremia)四、发病机制(Pathogenesis)

原发病的作用继发性进行性肾小球硬化

肾小管-间质损伤学说（一）原发病的作用1.炎症反应：慢性肾小球肾炎、肾结核2.缺血：肾小动脉硬化症、结节性动脉周围炎3.免疫反应：膜性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮4.尿路梗阻：尿路结石、前列腺肥大5.大分子沉积：淀粉样变性(二）继发性进行性肾小球硬化健存肾单位学说

(60年代)矫枉失衡学说(70年代)肾小球过度滤过学说(80年代)

1．健存肾单位血流动力学的改变2．系膜细胞增殖和细胞外基质产生增多

内毒素、免疫复合物、糖基化终末产物、炎性介质、细胞因子肾小球纤维化和硬化细胞外基质产生增加并沉积肾小球系膜细胞增殖(三)肾小管-间质损伤间质纤维化、肾小管肥大／萎缩慢性炎症

炎性细胞浸润活性氧、NO、

TGF-β等炎症因子耗氧量↑氧自由基↑细胞内钙↑残留肾单位的肾小管高代谢慢性缺氧

其它加重CRF因素1.蛋白尿：阻塞肾小管；近曲小管蛋白应激反应→炎症和血管活性因子↑2.高血压:独立危险因素

3.高脂血症:脂质、脂蛋白在肾内沉积→活性氧↑细胞因子↑蛋白酶↑4.其它：尿毒症毒素、营养不良高血糖慢性肾功能衰竭发病机制示意图五、临床表现(Clinicalmanifestations)(一)泌尿功能障碍(Urinarydysfunction)

尿量

尿比重和渗透压

尿液成分少尿、无尿oliguria,anuria1.

尿量(urinevolume)夜尿nocturia多尿polyuria成人24h尿量＞2000ml/d为多尿慢性肾衰多数肾单位被破坏髓襻功能受损尿液浓缩障碍健存肾单位血流↑原尿溶质↑渗透性利尿多尿原尿流速↑重吸收↓2.

尿比重和渗透压(urinespecificgravityandosmolality)早期尿浓缩功能障碍稀释功能正常低渗尿低比重尿尿比重<1.020尿浓缩、稀释功能均丧失等渗尿尿渗透压为260-300mOsm/L尿比重固定在1.008-1.012晚期3.

尿液成分(urinecomponent)

蛋白尿血尿脓尿管型(二)氮质血症(Azotemia)BUN:升高（正常2.9-8.2mmol/L、10-20mg/dl）SCr：升高（正常44-115μmol/L、1-2mg/dl）CCr：降低（正常128L/24h）灵敏反映GFR变化(三)水、电解质和酸碱平衡紊乱(Disturbancesofwater,electrolyteandacid-basebalance)1.

水代谢障碍(disturbanceofwatermetabolism)

脱水

水潴留“失盐性肾”，尿钠含量高→血钠低

机制：2.

钠代谢障碍(disturbanceofsodiummetabolism)

健存肾单位原尿流速加快，重吸收↓尿中溶质↑，渗透性利尿甲基胍蓄积，抑制肾小管对钠的重吸收3.

钾代谢障碍(disturbanceofpotassiummetabolism)

血钾正常：早期

高钾血症

低钾血症心肌应激性[Na+].[Ca2+].[OH-][K+].[Mg2+].[H+]∝神经肌肉应激[Na+].[K+][Ca2+].[Mg2+].[H+]∝IrritatingionsParalyzingions4.

镁代谢障碍(disturbanceofmagnesiummetabolism)少尿→镁排出↓→血镁↑正常血浆镁浓度0.75-1.25mmol/L高镁血症:恶心、呕吐、乏力、中枢神经系统抑制等血清镁≥3mmol/L：腱反射消失、肌无力、瘫痪、血压下降、心律失常、呼吸麻痹、昏迷和心跳停止5.

钙磷代谢障碍(disturbancesofcalciumandphosphatemetabolism)

血磷↑

血钙↓

6.代谢性酸中毒(metabolicacidosis)GFR极低，固定酸排出↓肾小管上皮产NH3↓

、泌H+↓继发性PTH↑→抑制碳酸酐酶活性→近曲小管泌H+↓重吸收HCO3-↓

（四）肾性骨营养不良

(renalosteodystrophy)又称肾性骨病，是指CRF时，由于钙磷及维生素D代谢障碍、继发性甲状旁腺功能亢进、酸中毒和铝积聚等所引起的骨病，包括幼儿的肾性佝偻病；成人骨软化、纤维性骨炎，骨质疏松和骨囊性纤维化等。肾性骨营养不良发生机制示意图(五)肾性高血压(Renalhypertension)因肾实质病变引起的高血压肾脏疾病肾血流量↓肾素分泌↑血管紧张素Ⅱ↑外周阻力↑GFR↓血容量↑钠水潴留钠水排出↓高血压心输出量↑刺激血管平滑肌细胞增生动脉灌注压↑→血管收缩醛固酮儿茶酚胺肾实质破坏舒血管物质PGA2、PGE2、Ang1-7↓GFR↓血容量↑钠水潴留钠水排出↓高血压心输出量↑刺激血管平滑肌细胞增生动脉灌注压↑→血管收缩(六)出血倾向(Hemorrhagictendency)毒性物质抑制血小板黏着、聚集、释放（血小板第3因子）功能

促红细胞生成素减少

血中毒性物质蓄积，抑制红细胞生成

毒性物质使红细胞破坏增多

毒性物质使肠道对铁和蛋白质吸收障碍造血原料减少

出血(七)肾性贫血(Renalanemia)(Uremia)第四节尿毒症尿毒症（uremia）是指急慢性肾功能衰竭终末期，由于肾单位大量破坏，除存在水、电解质、酸碱平衡紊乱和肾脏内分泌功能失调外，还有代谢终末产物和毒性物质在体内大量潴留，从而引起一系列自体中毒症状的综合征。

一、尿毒症的概念(conceptofuremia)水、电解质和酸碱平衡发生紊乱内分泌功能失调内源性毒性物质二、发病机制(Mechanisms)尿毒症毒素从尿毒症病人血中分离出，可引起尿毒症症状的代谢产物或毒性物质，称尿毒症毒素（uremiatoxin）1．尿毒症毒素来源

1）正常代谢产物在体内蓄积：尿素、胍、多胺2）外源性毒物未经机体解毒、排泄：铝的潴留3）毒性物质经机体代谢又产生新的毒性物质4）正常生理活性物质浓度持续升高：PTH

小分子毒素：分子量<500D

尿素、肌酐、胍类、胺类中分子毒素：分子量500D-5000D

细胞和细菌的裂解产物大分子毒素：

某些激素:PTH2.尿毒症毒素分类3.常见的尿毒症毒素（1）甲状旁腺激素（PTH）（2）胍类化合物（3）尿素（4）多胺（5）中分子毒性物质（1）甲状旁腺激素（PTH）①肾性骨营养不良②皮肤瘙痒③促进溃疡的发生④神经损害、尿毒症痴呆⑤软组织坏死⑥增加蛋白质分解代谢，使含氮物质在体内大量蓄积⑦高血脂与贫血（2）胍类化合物精氨酸的代谢产物甲基胍

毒性最强的小分子，呕吐、腹泻、肌肉痉挛、嗜睡、心室传导阻滞、红细胞自溶，降低多种酶的活性如乳酸脱氢酶、ATP酶的活性。胍基琥珀酸：影响脑细胞的功能、引起抽搐、心动过速、抑制血小板功能、促进溶血与尿毒症的出血和贫血有关。（3）尿素

蛋白质代谢的主要终末产物厌食、头痛、恶心、呕吐、糖耐量降低和出血倾向、抑制多种酶活性尿素的毒性作用与其代谢产物─氰酸盐（cyanate）有关，后者可使蛋白质发生氨基甲酰化（4）多胺厌食、呕吐、蛋白尿、溶血、抑制钠泵、增加血管通透性，促进肺水肿、脑水肿的发生为氨基酸代谢产物

精胺、精脒、腐胺与尸胺（5）中分子毒性物质推测为多肽类物质体外实验证明，抑制成纤维细胞增生、白细胞吞噬作用、淋巴细胞增生及细胞对葡萄糖利用等三、临床表现(Manifestations)

消化系统

(digestivesystem)食欲↓、恶心、呕吐、腹泻、消化道出血机制：

肠道尿素→NH3↑

胃泌素灭活↓胃肠道溃疡

神经系统

(nervoussystem)

尿毒症性脑病：不安，思维不集中，记忆力↓嗜睡、惊厥、昏迷

周围神经病变：足部发麻、腱反射减弱或消失、肌肉麻痹

胍基琥珀酸或PTH↑→抑制神经中的转酮醇酶→神经脱髓鞘和轴索变化

心血管系统

(cardiovascularsystem)

呼吸系统

(respiratorysystem)

充血性心力衰竭、心律紊乱、尿毒症性心包炎酸中毒：深大呼吸尿毒症性肺炎、肺水肿、纤维素性胸膜炎

皮肤改变

(alterationofskin)

皮肤瘙痒、干燥、脱屑和颜色改变，尿素霜

免疫系统

(immunesystem)

细胞免疫功能↓常有严重感染

代谢紊乱

(metabolicdisturbance)

糖代谢：糖耐量↓蛋白质代谢：低蛋白血症脂质代谢：甘油三脂↑

内分泌系统

(endocrinesystem)

治疗原发病防止加重肾脏负荷饮食控制与营养疗法透析和肾移植四、防治的病理生理基础原则

(Pathophysiologicalbasisof

preventionandtreatment)

细胞外液大量丢失出血：如创伤、外科手术、产后出血等皮肤丢失：如烧伤、大量出汗等胃肠道丢失：如腹泻、呕吐等肾脏丢失：如过度利尿、糖尿病等

心输出量减少心力衰竭、心肌梗死、心律紊乱、心源性休克

血管床容量增加严重感染、神经源性休克、败血症休克、过敏性休克

前列腺素合成抑制剂阿司匹林

血管收缩药物

α-肾上腺素制剂

肝肾综合征

持续肾缺血和再灌注损伤急性肾小管坏死的病因

(Causesofacutetubularnecrosis)外源性肾中毒：肾毒性药物、生物毒素、有机化合物、重金属内源性肾中毒：溶血、横纹肌溶解

肾中毒

休克创伤肾中毒交感-肾上腺髓质系统兴奋肾皮质外层血流↓皮质肾单位入球小动脉对CA敏感性高血儿茶酚胺

(CA)↑

肾缺血或肾中毒儿茶酚胺↑肾血管收缩肾灌注压↓入球小动脉管壁张力↓

交感神经兴奋血管紧张素II↑肾素分泌低血钾：①厌食钾摄入不足②呕吐腹泻丢钾③长期用排钾利尿药高血钾：①尿量减少②长期用保钾利尿药③酸中毒④感染使分解代谢增强

⑤溶血⑥摄入过多低血钙1、血磷升高：[Ca]×[P]为一常数

2、维生素D代谢障碍：1,25-(OH)2VD3生成↓→肾、肠钙吸收↓3、血磷升高→肠道磷酸根↑→磷酸钙→钙吸收↓4、