第十三章 肿瘤遗传学

第13章肿瘤遗传学(CancerGenetics)南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室李亮本章重点肿瘤染色体理论肿瘤的克隆演化Ph染色体形成机制及意义癌基因概念、功能分类、激活机制抑癌基因及研究途径肿瘤发生的遗传学说

肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的多个脏器和组织

据卫生部统计中心近年来的统计资料，恶性肿瘤已居我国城市居民主要死因的第一位，居农村居民死因的第二位。这些清楚地表明，恶性肿瘤对人类的生命健康构成了严重的威胁肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（neoplasm）85%为癌(carcinoma)2%为肉瘤(sarcoma)5%为淋巴瘤(lymphoma)3%为白血病(leukemia)Whatiscancer?间叶组织（结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨）造血组织脾、淋巴结上皮细胞

肿瘤的病因是复杂的大量研究揭示，许多环境因素(如某些病毒、辐射、黄曲霉素等理化和生物因素)可以致癌，可见环境是肿瘤发生的重要因素。但是尽管人们都接触各种致癌因子，却远非都发生肿瘤，这些环境因子可能使某些有遗传素质的人患癌。Whatdoescausethecancer?致癌剂;

生活方式;地理环境；遗传因素Etiologicfactorsincancer:relativecontributionsTobacco++++Alcohol++Diet+++Infection++Occupation++Environmentalpollution+Medications+Additionalfactors+Geneticsusceptibility++++肿瘤遗传学（CancerGenetics）应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。

家族聚集现象

肿瘤发生的种族差异肿瘤与遗传染色体异常基因突变肿瘤“遗传”的证据:肿瘤的家族聚集现象：1.癌家族(cancerfamily)：家族中多个成员患一或几种器官的恶性肿瘤。G家族：7代，842人，95患者（男47,女48），113个癌(13人多发),19人<40岁特点：腺癌高发，原发于结肠或子宫；多发性原发性；发病早；AD遗传2.家族性癌(familycancer)：同一种癌出现于家族中的多个成员。Lynch癌家族综合征特点：1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；3.肿瘤有多发性（部位）；4.发病年龄早；5.符合常染色体显性遗传特点。Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。肿瘤的种族差异：不同人种有不同的好发肿瘤

鼻咽癌在不同人群中的患病比例中国人:马来人:印度人=13.3:3.2:0.4(30倍)中国人:日本人=14.04:0.23(60倍)欧美人乳腺癌的发病率较高日本人患松果体瘤者比其他民族高11～12倍不同种族同一肿瘤的好发年龄有差异同一肿瘤在不同人种的组织类型有差异肿瘤与遗传：1.遗传性恶性肿瘤2.遗传性癌前病变3.易患肿瘤的染色体不稳定综合征4.多基因遗传的肿瘤遗传性恶性肿瘤：常表现为外显不全的AD，见于儿童视网膜母细胞瘤：从基因水平说，本病属AR,因为只有RB1的两个等位基因同时发生突变才会发病。从肿瘤发生的角度来说，本病则属AD,因为患者将突变的RB1等位基因传递下一代的机率为50％，随后当另一等位基因发生体细胞性基因突变时即发病。RB1突变体现了肿瘤发生的“二次打击”学说。80-90%病例属新发生性。我国1/11300肾母细胞瘤（Wilms瘤）：1/10000神经母细胞瘤：1/10000遗传性癌前病变：一些单基因遗传的疾病，有不同程度的恶变倾向，多为AD家族性结肠息肉：1/万，平均恶变年龄为35岁，平均死亡年龄为40岁。Gardner综合征为其等位基因性疾病，100%恶变。基底细胞痣综合征：>90%恶变神经纤维瘤：3-15%恶变易患肿瘤的染色体不稳定综合征：染色体不稳定综合征：一些疾病中，由于DNA修复缺陷导致染色体易于断裂或重排。易患白血病或其它恶性肿瘤染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤综合征名称遗传方式染色体异常表现易患肿瘤Bloom综合征（BS）AR双着丝粒(dicentric）三射体（triradial）四射体(quadriradial）微小染色体(minute）SCE增高急性非淋巴细胞白血病、舌癌、淋巴瘤、胃肠道肿瘤着色性干皮病（XP）AR双着丝粒染色体断裂皮肤癌、黑色素瘤、急性白血病、舌癌毛细血管扩张性共济失调症（AT）AR自发性染色体裂隙、断裂，双着丝粒急慢性白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、脑瘤综合征名称遗传方式染色体异常表现易患肿瘤Fanconi贫血（FA）AR双着丝粒及核内复制急性白血病、皮肤癌、食道癌、肝癌Mibelli汗管角化症（PM）AD染色体断裂或裂隙皮肤癌基底细胞痣综合征（BCNS）AD染色体断裂或裂隙基底细胞癌、脑神经管母细胞瘤、卵巢癌、腭部纤维肉瘤色素失调症（IP）AD或XD染色体断裂或裂隙急性粒细胞性白血病、嗜铬细胞瘤硬皮病多种因素染色体断裂或裂隙支气管肺癌多基因遗传的肿瘤：为大多数肿瘤的遗传方式亲属发病率高于群体发病率环境因素和生活习性为重要的促发因素基因突变：癌基因抑癌基因肿瘤抑制基因肿瘤转移基因肿瘤转移抑制基因癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。

——癌起源于单细胞的恶变癌有家族性和散发性。

——发生在生殖细胞的突变是可遗传的肿瘤的发生多基因、多因素、多途径、多阶段几个观点癌发生涉及多个基因的变化细胞水平——癌是体细胞遗传病基因水平——癌是多基因病癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果——癌是多因素病癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化——癌是多途径机制癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程——癌是多阶段——早发现、早治疗、早预防第一节染色体异常与肿瘤

肿瘤的染色体异常Ph染色体的发现及其意义肿瘤中其他特异性标记染色体改变肿瘤的染色体异常肿瘤染色体理论的提出

1902，遗传的染色体理论1914，肿瘤的染色体理论Boveri染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征

细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因

——Boveri1914肿瘤染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因

同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点

经分裂、增殖而成的克隆

同一突变细胞但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。

克隆演化（cloneevolution)

主导克隆---干系(stemline)--众数(modalnumber)

非主导克隆---旁系(sideline)干系(stemline):肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系。

众数(modalnumber)：干系的染色体数目。

旁系(sideline)：干系以外的非主导细胞系。数目异常——多为非整倍体或异倍体超二倍体（染色体>46条)非整倍体亚二倍体（染色体<46条）

三倍体多倍体四倍体数目变化并不反映恶性程度一个癌细胞的染色体共104条，包括许多异常的染色体

结构异常——多为非整倍体或异倍体染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体(markerchromosome)。染色体结构异常——易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础1973，Rowley——t(9;22）1960年，Nowell——CMLt(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)Ph染色体的发现及其意义临床意义:

作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在Ph染色体；用于预后判断——Ph阴性CML对治疗反应差，预后不佳；用于早期诊断——Ph染色体先于临床症状出现。

肿瘤中其他特异性标记染色体改变Burkitt淋巴瘤(BL)t(8;14)(q24;q32)病名染色体异常慢性粒细胞白血病Burkitt淋巴瘤急性非淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病

恶性淋巴瘤小细胞肺癌卵巢乳头状腺癌神经母细胞瘤脑膜瘤Wilms瘤睾丸癌畸胎瘤Ph,即t(9;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)Del(13)(p14)，t(6;14)Del(22)(q11)或-22Del(11)(p13p14)-22,22q11p，1(12p)一些肿瘤的标志染色体第二节癌基因

癌基因的发现及识别癌基因、原癌基因及其功能癌基因的激活机制癌基因(oncogene)：引起细胞恶性转化的基因癌基因1910,发现RSV（Rous肉瘤病毒）可以在动物中引发恶性肿瘤1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)1976,Bishop,C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化LTRψGAGPOLENVV-srcLTRv-srcC-SRC病毒癌基因（v-onc）是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为细胞癌基因(c-onc)序列上高度同源；c-onc有内含子，v-onc无内含子；v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌

原癌基因（proto-oncogene）

正常细胞内存在的、参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。癌基因（oncogene）使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。

在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态癌基因在细胞内的分布一些重要癌基因及其致癌作用癌基因染色体定位功能相关肿瘤1.生长因子HST11q13成纤维细胞生长因子胃癌sis22q12血小板起源生长因子B亚基脑瘤2.生长因子受体RET10q酪氨酸激酶受体多发性内分泌瘤erb-B上皮生长因子受体脑瘤、乳腺癌erb-A17q11甲状腺素受体前骨髓细胞白血病NEU蛋白激酶受体神经母细胞瘤癌基因染色体定位功能相关肿瘤3.信号转导因子Ha-ras11p15GTP酶肺、胰及直肠癌Ki-ras12p12GTP酶甲状腺癌、黑色素瘤Abl9q34蛋白激酶慢性髓细胞性白血病、急性粒细胞性白血病4.转录因子N-myc2p24DNA结合蛋白神经母细胞瘤、肺癌MYB6q22DNA结合蛋白恶性黑色素瘤、淋巴瘤、白血病fos14q24与jun-onc一道调节转录骨肉瘤癌基因激活机理：（1）点突变：使原癌基因→癌基因，产生异常的基因产物；或使基因摆脱正常的调控而过度表达。例如：膀胱癌，ras的CD12（GGC-GTC，甘氨酸-缬氨酸），导致细胞具有转化细胞的特征。已在许多肿瘤中发现ras，其编码产物p21蛋白为一种膜信号转导蛋白。（2）染色体易位和重排：A.使癌基因形成融合蛋白，产生异常的活性。例如，CML：t(9;22)→融合基因bcr-abl，编码蛋白有很强的酪氨酸蛋白激酶活性，促成细胞恶性转化。癌基因激活机理：B.使原癌基因与强启动子或增强子相连，导致激活。例如，Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8号染色体的c-myc易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，在H链基因的强启动子控制下，转录活性明显增高，最终导致细胞恶变。见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变疾病常见的染色体异常已知的相关基因白血病慢性骨髓性白血病(CML)t(9;22)(q34;q11)BCR1-ABL：激活癌基因急性骨髓性白血病(AML)t(8;21)(q22;q22)AML-1-ETO：影响转录活性急性前髓细胞性白血病(APL)t(15;17)(q22;q11-12)PML-RARA：影响转录活性急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)+8,-7,-5,del(5q),del(20q)免疫基因重排等A疾病常见的染色体异常已知的相关基因实体瘤Burkitt淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)lgH-MYC：激活癌基因脑膜瘤22单体附加抑癌基因NF2等Ewing肉瘤t(11;22)(q24;q12)EWS-FLI1：影响转录活性视网膜母细胞瘤del(13)(q14)Rb：丢失抑癌基因Wilms瘤del(11)(p13)WT1：丢失抑癌基因肺癌(小细胞癌、腺癌和鳞癌)del(3)(p14;q23)或1p-,6q-RARA：丢失抑癌基因胃癌+8,+9或1p-,7q-见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变B（3）癌基因扩增：原癌基因还可因某种原因自身扩增，拷贝数增加，产生过度表达蛋白而癌变。细胞遗传学检查：在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体（doubleminutes）和染色体上的均染区（homogenouslystainingregion）就是原癌基因DNA片段扩增的表现。例如，在肿瘤细胞中c-myc可扩增数百到数千倍。癌基因激活机理：Myc基因扩增形成双微体Myc基因扩增形成均染区第三节肿瘤抑制基因

肿瘤抑制基因的发现部分重要的肿瘤抑制基因

肿瘤抑制基因：正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。

与原癌基因区别：原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；