12染色体畸变的遗传分析

遗传学第12章染色体畸变的遗传分析Chromosomalaberration

染色体畸变（ChromosomeAberration）染色体结构的变化染色体数目的变化2Structuralvariationofchromosome3染色体遗传分析的理想材料玉米：染色体形态上可以区分，特别是减数分裂粗线期，此时染色体为细长的染色丝，着丝粒的位置、两臂的相对长短、结节（knob）、染色丝上着色较浓的染色粒（chromomere）的分布，以及原有排列顺序的改变都是畸变的明确证据。4果蝇唾腺染色体Drosophila

Salivaryglandchromosome：是存在于双翅目昆虫，如果蝇，摇蚊幼虫消化道(尤其是唾液腺)细胞有丝分裂间期核中的一种可见的、巨大的染色体。5果蝇唾腺染色体的产生果蝇幼虫(三龄)的唾腺发育到一定阶段，细胞不再分裂，停留在间期，构成一个永久间期系统。但核内染色体却在不断复制。671.巨大而伸展间期细胞的染色质螺旋化程度低，处于充分伸展状态，使染色体变得相当巨大，是其它体细胞中期染色体长度的100～200倍，因此也称巨型染色体，又称多线染色体。果蝇唾腺染色体的特点What?7间期细胞核内每条染色体正常复制达210～215次，但不发生着丝粒分裂和染色单体分离，导致一条染色体的单体数目成倍增长，使每条染色体中的染色线(染色单体)多达500～1000条，平行排列成宽而长的带状物，故又称多线染色体。Polytenechromosome只复制不分离89102.体联会(somaticsynapsis)：体细胞在有丝分裂过程中出现同源染色体联会现象。同源染色体紧密配对，各对染色体的着丝粒集中形成染色中心(chromocenter)，各同源染色体从染色中心向外伸展。3.有横纹结构由于每条染色体在不同区段螺旋化程度不一，因而出现一系列宽窄不同、染色深浅不一或明暗相间的横纹。区段横纹X3C7114.出现puff结构在幼虫发育不同时期，活跃表达的基因(转录)形成的特殊泡状结构称为puff，或称染色体疏松。这是螺旋化的染色体局部解旋的结果。这些特殊的疏松区段转录100次左右，是为了产生幼虫期和蛹期所需要的非常大量的丝状蛋白质的mRNA。1213Typesofchangesinchromosomestructure

染色体结构变异的类型缺失

Deletion重复

Duplication倒位

Inversion易位

Translocation14DNA分子通过断裂（physicalbreakage）和重接（rejoining）进而导致染色体的重组（Chromosomerearrangements）。可以是自发的（spontaneously）也可以由外界因素导致，如温度剧变、物理射线、化学诱变剂等。断裂的结果：正确重接→复原；错误重接→结构变异染色体结构变异的机制Mechanismsofchange15概念有什么后果发生？减数分裂时发生什么？细胞学效应遗传学效应16Deletion:染色体丢失某一片断，使之位于该片段上的基因也随之丢失。Type:末端缺失：断裂一次中间缺失：断裂二次InterstitialdeletionTerminaldeletion缺失17环状染色体18中间缺失Interstitialdeletion:在染色体臂上发生两处断裂，中间片段脱离后，近侧段和远侧段的片段断彼此连接，形成新的染色体。4q254q1319缺失的细胞学和遗传学效应(1)细胞学效应在减数分裂同源染色体联会时，缺失体出现特征性的环状结构→缺失环(deletionloop)。20缺失的遗传效应取决于缺失片段的长短缺失致死：缺失片段大小不同，遗传学效应不同。大片段缺失甚至在杂合状态下也是致死的。X染色体的缺失则是半合子致死。(2)遗传学效应21②假显性：如果缺失的部分包括显性基因，则缺失对应的隐性基因得以表现。

22假显性现象果蝇X染色体缺失Notch基因导致翅膀后端边缘缺刻(Notchphenotype).假显性：缺刻果蝇表现为白眼显性(正常情况下红眼显性，白眼隐性)。缺刻果蝇唾腺染色体的检查表明，X染色体丢失了45条横纹，包括红眼基因。23缺刻表型的3种特殊现象及其解释F1雄蝇中无缺刻翅表型F1缺刻雌蝇都是白眼F1雌雄比例由1:1成2:124人5P－引起的猫叫综合征（cri-du-chatsyndrome）患儿一般表现为智力低下，生长发育迟缓，两眼距离较远、外眼角下斜、鼻梁低平、耳位低、下颌小、喉肌发育不良，哭声轻、音调高很像猫叫，而其最明显的特征是哭声类似猫叫，猫叫综合征由此得名；常伴有先天性心脏病，因而在婴、幼儿期就夭折，少数活至成年。25

Duplication:两条同源染色体在不同点断裂，交换后重接。

Type:①串联重复：重复片段紧接在固有的区段之后，两者的基因顺序一致。②反向串联重复：重复片段与固有片段的基因排列顺序相反

重复

(dup)26重复形成的机理：同源染色体的不等交换1.产生原因2.重复的细胞学效应中间重复染色体与正常染色体联会时，会出现一环状突起

(重复环duplicationloop)。环状结构是重复染色体相应部分283.重复的遗传学效应dosageeffect：效应：重复区段内的基因重复，导致基因间关系失衡，进而影响个体生活力。剂量：影响程度与重复片段大小以及重复纯合体与杂合体有关。重复造成的果蝇棒眼典型例子剂量效应29果蝇棒眼的剂量效应3030果蝇棒眼重复基因产生原因31A.H.Sturtevant回复突变棒眼野生型超棒眼野生型C.B.Bridges例：人类的血红蛋白病融合基因：两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因。是减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果。34Inversion:一条染色体发生两次断裂，中间的断片转动180°后重接。倒位不改变染色体基因的数量，只造成基因的重排。倒位(inv)351.倒位(inversion)的类型臂间

臂间倒位(pericentricinversion)：包括着丝粒的倒位，倒位区段涉及染色体的两个臂。臂内

臂内倒位(paracentricinversion)：不包括着丝粒的倒位，倒位区段在染色体一个臂的范围内。36OriginofInversion倒位机制372.倒位的细胞学效应(2)倒位片段很长：倒位的染色体可能倒过来使其倒位区段与正常的同源区段配对，而未倒位的末端部分不配对。(1)倒位片段很小：倒位部分不配对，其余区段配对正常；38(3)倒位片段适当大小，联会时倒位染色体与正常染色体所联会的二价体就会在倒位区段内形成“倒位环”(inversionloop)。SingleinversionMultipleinversion39MostinversionsdonotresultinanabnormalphenotypeIfoneendofaninversionlieswithintheDNAofagene,inversioncanaffectphenotype3.倒位的遗传学效应40交换抑制

交换抑制应用--平衡致死系413.倒位的遗传学效应(1)抑制倒位区内重组

倒位抑制重组发生现象：现象：倒位染色体形成配子时不再发生重组。本质：仍发生重组，但重组产物缺失或重复，使配子功能不全，无法形成合子，因而交换结果观测不到。重组发生但无法检出!4243

该现象又称为交换抑制因子(crossoverrepressor，C)：仅仅是一种遗传学现象，其表现就是倒位杂合体的后代部分(50%)不育。Seemovie2

movie344

突变基因的保存：保存突变基因应以纯合体形式，因为只有纯合体是真实遗传的。但对于隐性致死基因，则只能以杂合体形式保存。在每代通过性状观察，淘汰纯合野生型，只保留杂合体继续繁殖。(2)平衡致死系方法45Muller提出一巧妙方法：用另一致死基因来“平衡”。HermanJ.Muller(1890-1967)Morgan的学生

平衡致死系(永久杂种)(balancedlethalsystem或permanenthybrid)：利用交换的抑制效应，为同时保存两个隐性致死基因而设立的果蝇品系。46两个隐性致死基因紧密连锁→极不易发生交换；

------方法一利用倒位抑制交换，使两个非等位的隐性致死基因永远杂合地处于一对同源染色体的紧密连锁的位点上。

------方法二原理472023/9/2948方法一：永久杂种法用两个紧密链锁的致死基因相互“平衡”，达到同时保存两个致死基因的目的。果蝇3染色体上两个紧密链锁的基因(均为隐性致死基因)：

显性基因D(Dichaete，展翅)：使双翅向两侧展开；

显性基因Gl(Glued，粘胶眼)：使果蝇复眼表面似有一层粘胶而无光亮。例子48×展翅D

+++粘胶眼+Gl++展翅D+++展翅粘胶眼D++Gl野生型++++粘胶眼+++Gl展翅又粘胶眼F1永久杂种平衡致死系的形成49永久杂种并非真实不分离，但可真实遗传永久杂种×死亡D+D+展翅粘胶眼D++Gl展翅粘胶眼D++Gl展翅粘胶眼D++Gl+Gl

+Gl死亡展翅粘胶眼D++GlF1F2502023/9/2951方法二：用倒位抑制效应设计平衡致死系倒位抑制交换，使两个非等位的隐性致死基因永远杂合地处于一对同源染色体的紧密连锁的位点上。果蝇第2染色体上的显性基因Cy(Curly)。杂合子Cy/+表现为双翅向背面卷曲，纯合子Cy/Cy致死。Cy品系果蝇的第2染色体左臂(2L)和右臂(2R)均存在自发倒位，整个第2染色体的交换几乎全被抑制。因此第2染色体上任何致死基因都可以用Cy来平衡。举例51例：选择星状眼的隐性致死基因(S)与其平衡:

(S/+)：星状眼，(S/S)：隐性致死卷翅果蝇与待保留致死基因(S)果蝇杂交Cy＋＋

S×Cy＋＋

SCy＋Cy

＋死亡保存死亡＋

S＋

SCy＋＋S52Translocation：两条非同源染色体同时发生断裂，一条染色体的断片接到另一条染色体上。Type:简单易位嵌入易位相互易位易位(T)53易位(Translocation)的类型罗伯逊易位罗伯逊易位发生在两条近端着丝粒染色体间；两长臂形成一条大的亚中着丝粒染色体；两短臂也彼此连接成一条小染色体，含很少基因，一般在细胞分裂的过程中消失；染色体数目减少，但染色体臂数不变。5657易位的细胞学效应相互易位杂合体在中期Ⅰ由于同源部分紧密配对而出现特征性的十字形图像。随着分裂进行，十字形图像逐渐开放形成环形或双环状的“8”字形结构57相互易位杂合体在减数分裂过程中的分离方式示意图3.易位的遗传学效应假连锁现象(pseudolinkage)花斑型位置效应(variegatedpositioneffect)基因重排导致癌基因(oncogene)激活59Pseudolinkage:非同源染色体上的基因在形成配子时，相互不能自由组合的现象。假连锁现象易位杂合体在减数分裂时只有相间分离的产物可育，而相邻分离的产物不可育，由此导致子代无自由组合类型，表现为类似连锁的现象。60

×bwebwe褐眼黑檀体(表型:野生型易位纯合体)2332++++bwebwe++bwe2/23/3/32易位杂合体×bwebwe褐眼黑檀体++bwe野生型+ebwe致死:2缺失，3重复+bwebw致死:3缺失，2重复果蝇假连锁现象chr2chr3Positioneffect：由于倒位或易位，基因位置及原有邻近关系改变，由此引起个体表型改变的遗传效应。与异染色质的影响有关。原来处于常染色质区的基因，经过倒位或易位而移到异染色质区，使这一基因异染色质化，表达受到抑制。

Reason花斑型位置效应62果蝇白眼基因为隐性基因，杂合体(w+/w)应表现为红眼。花斑型位置效应：有一种类型的果蝇，其野生型红眼基因(w+)从X染色体第1常染色质区易位至第4染色体的异染色质区，抑制了其在某些细胞的表达程度，使杂合体表现为红、白的体细胞镶嵌的斑驳色眼。果蝇的花斑型眼63Example

X染色体(第4染色体)半不育现象（semisterility）65如一种B细胞恶性肿瘤—Burkitt淋巴瘤的癌细胞中存在标志染色体，即t(8；14)(q24；q32)。8号染色体长臂的一部分(8q24-ter)和14号染色体长臂的一部分(14q32-ter)发生相互易位，产生的异常的染色体—14q+和8q-染色体。66基因重排导致癌基因激活(P299)67t(8q24；14q32)癌基因c-MYCIg重链基因复合体的强大增强子癌基因的转录、翻译增强，导致细胞恶性转化。二者相邻易位的结果癌基因转录活性增强68染色体易位是活化白血病和淋巴瘤的主要机制69cancer70易位在进化中的作用易位是新物种起源的重要途径。大熊猫的1号染色体可能是熊的2、3号染色体罗伯逊易位的产物；2号染色体可能是熊的1、9号易位；3号染色体可能是熊的6、16号易位。大熊猫与熊染色体的比较71人（human）与黑猩猩（chimp）、大猩猩（gorilla）、猩猩（orangutan）、长臂猿（gibbon）的进化历程：72人类染色体和黑猩猩4号染色体的比较7374研究发现，人类的2号染色体就是由巨猿的两条近端着丝粒染色体经Robertson易位而形成的。第二节染色体数目的变异ChangesinChromosomeNumber19世纪末，狄•弗里斯发现：普通月见草（2n=14），特别大的变异型（1901年命名为巨型月见草）。1907年，细胞学研究表明巨型月见草是2n=28→染色体数目变异可以导致遗传性状的变异。变异特点是按一个基本的染色体数目（基数）成倍地增加或减少。1.染色体组（genome）：一个正常配子中所包含的整套染色体,用n表示。genome也译为基因组,指正常配子中所带有的全部基因。2.整倍体(euploid):以染色体组为基础,成套改变染色体数目后形成的个体。如：n,2n,3n,4n,

6n等。3.非整倍体(aneuploid):以二倍体为基础，添加或减少几条染色体后所形成的个体。如：2n-1,

2n-2,2n+1,2n+2,2n+1+1一、染色体倍性774.单倍体：含有配子染色体数目的细胞或个体。

对二倍体：n=X，四倍体：n=2x.5.二倍体（diploid）：含有二个染色体组的个体或细胞，2n=2X。6.多倍体（polyploid）：细胞或个体中的染色体组数多于二个。

三倍体:2n=3X,四倍体:2n=4X。78二、整倍体及其遗传特征1、单倍体

单倍体形成的原因生物自发产生。生殖过程不正常，如孤雌生殖或孤雄生殖，多数单倍体是孤雌生殖的结果。人工创造单倍体。通过诱变、花药培养等可直接获得单倍体。植物花药的培养是产生单倍体最成功的技术之一，即在小孢子有丝分裂时取出花药，在培养基上即可培养成植株。

组培技术：花药培养80显著小型化。与二倍体相比，高等生物单倍体的细胞、组织、器官和整个植株均较正常个体弱小。除此而外，单倍体也会产生新的性状。高度不育。单倍体结实率极低。染色体在减数分裂时不能正常联会和分离，从而使形成的配子高度不育，这也是鉴别单倍体的重要标志。低等生物：单倍体是大多数低等植物生命的主要阶段，故不存在育性的问题。如苔藓的配子体世代。遗传表现81培育完全纯合的品系，缩短育种进程。

单倍体→二倍体，不育→可育；基因单个→两个，成为一个完全纯合的个体。用于研究基因的性质及其作用。

单倍体中每个基因都是成单的，不论显隐性都可表达，是研究基因及其作用的良好材料。

单倍体的应用822.多倍体（polyploid）同源多倍体：增加的染色体组来自同一物种，一般由二倍体直接加倍产生。异源多倍体：增加的染色体组来自不同物种，一般由不同种、属间的杂交种染色体加倍产生。8384同源多倍体(autopolyploid)概念：具有3个以上相同染色体组的细胞或个体。如曼陀罗4x=48香焦3x=33黄花菜3x=33

。产生：

a体细胞有丝分裂：染色体复制而细胞不分裂。

b异常减数分裂：2n+2n→4n,2n+n→3n等。

c机械损伤：如摘心、反复断顶等。

d人工诱导：秋水仙素处理种子或幼苗等。85

同源多倍体的特征形态特征：表现大型性

随染色体组数的增加，同源多倍体的细胞、细胞核、营养器官、生殖器官等多数有增大的趋势，表现为叶片肥厚、宽大、长，茎杆粗壮，花、花粉粒、果实、种子、气孔等器官组织较大，产量较二倍体高。生理生化代谢的改变：表现基因的剂量效应同源多倍体的生化反应与代谢活动加强，许多性状的表现更强。如：大麦同源四倍体籽粒蛋白质含量比二倍体原种增加10-12％；玉米同源四倍体籽粒胡萝卜素含量比二倍体原种增加43％。86生殖特征：成熟期延迟、生育期延长；配子育性降低甚至完全不育。特殊表型变异：基因间平衡与相互作用关系破坏而表现一些异常的性状。

如：西葫芦的果形变异，二倍体(梨形)

四倍体(扁圆形)；影响性别发育：如，菠菜为XY型植物，四倍体菠菜中，只要具有Y染色体就为雄性植株。染色体组的倍数性有一定限度，超过限度其器官和组织就不再增大，甚至导致死亡。如：甜菜最适宜的同源倍数是三倍（含糖量、产量）；玉米同源八倍体植株比同源四倍体短而壮，但不育。87

同源多倍体主要依靠无性繁殖途径人为产生和保存，如人工创造的同源三倍体香蕉。8889无籽西瓜的育成二倍体西瓜2n=2x=22

四倍体西瓜2n=4x=44x二倍体西瓜2n=2x=22

n=2x=22n=X=11四倍体西瓜2n=4x=44秋水仙素配子三倍体西瓜2n=3x=332倍体和4倍体葡萄的比较2倍体和8倍体草莓的比较90同源多倍体的减数分裂和基因分离的特点①同源三倍体同源三倍体在前期Ⅰ或形成一个三价体，或形成一个二价体和一个单价体。三价体

二价体

单价体

+91分离产生2n配子和n配子的概率相等，为(1/2)n。形成极少数的可育配子，相互受精的机会更少；三倍体产生配子的染色体数目大多n~2n，都是不平衡的。三价体

二价体

单价体

+不育92②同源四倍体若均以四价体或二价体的构型出现，则形成的配子多数是可育的。但实际上三价体和单价体的频率较高，造成染色体分配不均衡。部分不育或高度不育93三倍体鲤鱼94概念：两个及两个以上的物种杂交，形成的杂种加倍以后形成的多倍体。

AA×BB→AB→AABB(双二倍体)产生：先杂交再加倍。

普通小麦2n=6X=42。AABBDD

萝卜甘蓝2n=4X=36（异源四倍体（双二倍体）

异源多倍体(allopolyploid)95(1)异源多倍体的育性：物种AA×物种BB→种间杂种AB(二倍体)AB杂种不育，因A、B不同源，减数分裂中不能正常配对。AB杂种AABB→异源四倍体或双二倍体(amphidiploid)，A和B都有两组，各自可以互相配对→可育。

染色体加倍96(2)异源多倍体的形成：自发产生：普通小麦、棉花、烟草、油菜和甘蔗等都是异源多倍体，它们是长期进化的产物。人工产生：一般途径是先种间杂交，再将杂种染色体加倍。为保证杂交成功，其原始亲本间大多有一定亲缘关系。9798自发产生：如异源六倍体普通小麦。98G.Karpechenko于1928年合成的新种萝卜甘蓝，与预期目的相反长出了萝卜叶和甘蓝根。虽没经济价值，但提供了产生种间和属间杂种的可能性及在短期内人工创造新物种的方法。人工产生：萝卜甘蓝99萝卜甘蓝产生过程只需两个世代人工创造新物种1003.非整倍体(aneuploid)又称异倍体（heteroploid），是二倍体染色体组中缺少或增加一条或几条染色体的生物或细胞。101102染色体数目变异的一些基本类型类型公式染色体组整倍体单倍体n(ABCD)二倍体2n(ABCD)(ABCD)三倍体3n(ABCD)(ABCD)(ABCD)同源四倍体4n(ABCD)(ABCD)(ABCD)(ABCD)异源四倍体4n(ABCD)(ABCD)(A'B'C'D')

(A'B'C'D')非整倍体单体2n−1(ABCD)(ABC)双单体2n−1−1(ABCD)(AB)三体2n+1(ABCD)(ABCD)(A)四体2n+2(ABCD)(ABCD)(AA)双三体2n+1+1(ABCD)(ABCD)(AB)缺体2n−2(ABC)(ABC)Capsulephenotypesofthefruitsofthejimsonweed（曼陀罗）1032.非整倍体的形成原因：------染色体不分离(nondisjunction)

Seemovie4

movie53.非整倍体的遗传学效应(1)单体：丢失某条染色体。

致死：染色体的平衡受到破坏；

影响性状：基因产物的剂量减半；如人类Turner综合征

假显性：显性基因丢失，隐性等位基因得以表达

物种特性：如蝗虫XO为雄性。105106(2)缺体：丢失一对同源染色体。对生物性状影响更大，一般致死---普通烟草的缺体在幼胚阶段即死亡。多倍体植物可成活，但长得弱小---普通小麦21种缺体都能够生存。普通小麦缺体系列的穗形(3)三体：多一条染色体，动植物均可存活。对个体造成的不良影响比少一条染色体要小。但破坏了染色体的平衡和基因组剂量增加，三体也显示出异常表型特征。人类中常见有三种：①21-三体，即Down氏综合征；②18-三体，即Edward综合征；③13-三体，即Patau综合征。(4)多体(polysomy)，2n+n，某一号染色体增加一条以上称为多体。如人类的48，XXXX；48，XXXY，等。（5）假二倍体：

2n+a-a。108第三节、染色体畸变在基因定位中的应用一.利用假显性原理进行基因定位利用假显性现象，杂合体表现隐性性状，进行基因定位，其关键为：使载有显性基因的染色体发生缺失，隐性等位基因有可能表现“假显性”；对表现假显性现象的个体进行细胞学鉴定，鉴定发生缺失某一区段的染色体。P:Gm:F1:二.利用单体进行基因定位ey/ey无眼+/+正常×+/ey正常+/+正常+/ey正常ey/ey无眼3：1(正常)(无眼)

4-chr无眼(ey/ey)与第四染色体单体的野生型(+)的杂交结果ey/ey无眼+正常单体×+/ey正常ey无眼1：1

(2n)(2n-1)三、利用缺体进行基因定位第四节染色体数目异常与人类疾病Chromosomaldisorders:是由于染色体数目或结构异常而引起的具有一系列临床症状的综合征。常染色体病非整倍性改变性染色体病非整倍性改变Definition:

1-22号染色体数目异常而引起的疾病。Characteristics:智力低下、发育迟缓、多发畸形。21三体综合征(trisomy21syndrome)18三体综合征(trisomy18syndrom)13三体综合征(trisomy13syndrome)Example一、常染色体非整倍性改变1152023/9/291161866年英国医生LangdonDown首次作临床描述。发病率在新生婴儿中1/1000~1/500。婴儿的发病风险随母亲年龄增大而增高。21三体综合征---先天愚型，Down’ssyndrome2023/9/29117特殊面容：眼狭长，宽眼距；低耳位；塌鼻梁；张口伸舌。特殊皮纹特点：通贯掌；小指只有一条指褶纹。智力障碍；先天性心脏缺陷。Clinicalsymptoms47,XX,+211181191960年由Edward首次报道。在新生婴儿中的发病率为1/5000。18三体综合征------Edwardsyndrome120121患儿大多在2-3个月内死亡，只有极个别病人超过儿童期。嵌合型的存活期比较长。特殊体征：特殊握拳手，摇椅足。

95％的病例有先天性心脏病，这是死亡的重要原因。Clinicalsymptoms47,XY,+18122发病率：1/25000，女性多于男性。发病率也与母亲年龄有关。13三体综合征---patausyndrome123小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）宫内发育迟缓、出生体重轻智力严重低下等Clinicalsymptoms124125126二、性染色体非整倍性改变Definition:

X或Y染色体数目异常而引起的疾病。Characteristics:性征发育不全或畸形、智力较低。先天性卵巢发育不全综合征先天性睾丸发育不全综合征脆位X综合征Example127

1.脆性X综合征（fragileXchromosome，fraX）：

fraX特征：女性的一条X染色体在Xq27.3处呈细丝样结构,被称为“脆性部位”（fragilesite）;长臂的末端形似随体，这条染色体被称为脆性X染色体[fra

X（q27）]；

2.先天性睾丸发育不全综合征（Klinefeltersyndrome）：

发病率：1/800；占男性不育症的1/10；

KlinefelterSyndrome的临床特点：