2011年诺奖学奖学生专家引领果蝇研究

2011年诺奖学奖学生专家引领果蝇研究

2011年10月3日至11月30日，瑞典卡罗琳医学院的生命体征评估委员会宣布，2011年10月，获得美国科学家布鲁克贝蒂埃霍夫曼和加拿大科学家拉尔夫斯坦曼的头衔。其中,奖项的一半授予布鲁斯·博伊特勒和朱尔斯·霍夫曼,以表彰他们发现了可识别致病微生物并激活固有免疫系统的受体蛋白;另一半则授予拉尔夫·斯坦曼,以表彰他发现树突状细胞并证实其在激活和控制适应性免疫应答中发挥重要作用。作为最著名的世界自然科学大奖,每年每度的诺贝尔生理学或医学奖吸引着无数人的目光。自1901年诺贝尔生理学或医学奖颁奖以来,共颁布了105项,其中16项颁发于免疫学领域(表1)。现就2011年诺贝尔生理学或医学奖获得者及其获奖成果作简要介绍。1toll基因对固有免疫的作用JulesA.Hoffmann1941年出生于卢森堡,1969年在法国斯特拉斯堡大学获得生物学博士学位,1970-1974年在德国马尔堡大学进行博士后训练,1974年完成博士后训练后返回斯特拉斯堡大学。Hoffmann致力于研究昆虫的发育和防御反应。在最初的研究中,Hoffmann主要从事有关蚱蜢内分泌系统和免疫系统分布和功能的研究工作。令人奇怪的是,他发现在实验室里移植昆虫器官时,即使不使用任何无菌设备,这些昆虫也不会遭到细菌、真菌等微生物的感染,提示昆虫体内存在着强大的克服感染的分子,这引起了Hoffmann的强烈兴趣。从20世纪90年代,他的研究小组开始将果蝇作为一种模式生物,探讨固有免疫防御的强大抗菌机制。研究中,他们发现缺失适应性免疫系统的果蝇不会死于真菌感染,而缺失toll基因的变异果蝇则会死于这种感染,其原因是一个与干细胞发育相关的toll基因在固有免疫系统抵抗细菌和真菌的感染中发挥了重要作用。这一发现确立了toll基因的免疫学意义,他们将此工作发表在1996年出版的《细胞》(Cell)杂志上。从1996年至今,Hoffmann一直在法国斯特拉斯堡大学从事科研工作,并先后成为法国科学院院士、副院长和院长。在他从1996年至今发表的近百篇科研论文中,分别有5篇、14篇和3篇发表在Science、Nature系列杂志和Cell上,另有4篇和11篇分别发表于Immunity和ProcNatlAcadSci。2脂多糖受体式神经原激活剂toll基因BruceA.Beutler1957年出生于美国芝加哥,1975年毕业于California大学,1983-1986年在美国洛克菲勒大学从事科学研究,1986年进入美国西南医学院。在美国西南医学院进行科研工作期间,他的研究小组发现,存在Toll-likereceptor-4gene(Tlr4)基因突变的小鼠因对脂多糖缺乏感知极易发生革兰氏阴性菌引发的脓毒血症;进一步的研究结果证实这种小鼠体内突变的基因非常类似于果蝇体内的toll基因,这种Toll样受体实际上就是脂多糖受体,是机体感知外界病原微生物的感应器。1998年,Beutler在《科学》(Seience)杂志上发表了这项研究结果。从1983年到上世纪90年代初,Beutler在肿瘤坏死因子研究领域亦取得了突破性研究成果。在2011年香港举行的邵逸夫颁奖仪式上,他将自己的科研成就总结为3个方面:(1)分离纯化出小鼠肿瘤坏死因子并深入研究了它的致炎效应和分子机制;(2)发明了针对肿瘤坏死因子的小分子抑制剂,该产品现已广泛应用于炎症性疾病的治疗;(3)在小鼠体内发现了脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)受体,解释了哺乳动物感知外界病原微生物的分子机制,进而阐明了某些炎症性疾病的发病机制。截止2011-11-28,Beutler分别有11篇、18篇和1篇文章发表在Science、Nature系列杂志和Cell,另有9篇和30篇文章分别发表于Immunity和ProcNatlAcadSci。3树突状细胞在免疫治疗疾病的作用RalphM.Steinman1943年出生于加拿大蒙特利尔,1963年在加拿大麦吉尔大学获得化学和生物学学士学位;1968年获美国哈佛医学院医学博士学位;在美国麻萨诸塞州综合医院完成了实习医生和住院医生训练后,1970年,27岁的他作为博士后加入洛克菲勒大学赞韦尔·柯恩(ZanCohn)的细胞生物学和免疫学实验室。Cohn小组当时正在研究一种名为巨噬细胞的免疫细胞,这种细胞能吞食致病菌和其他碎片。当时,绝大多数研究人员都认为巨噬细胞可以向适应性免疫T细胞发出警告,T细胞在被激活后会攻击致病菌,同时动员其他免疫细胞。而Steinman则鉴别出免疫系统中另一种细胞,因其形状像树枝,他将之命名为树突状细胞。他和Cohn发现,树突状细胞在激活T细胞方面比巨噬细胞更为重要,并在1973年出版的《JExpMed》上报告了该发现。起初,学术同行都不愿接受这一成果并提出质疑。在随后的10多年里,Steinman不懈地在树突状细胞分离、纯化和功能研究领域进行实验,分析数据,一直到90年代后期,树突状细胞强大的吞噬、递呈抗原和激活T细胞的能力终于被广大科学家所接受,树突状细胞在基础和临床免疫相关领域中的研究突飞猛进地发展起来。目前体外修饰树突状细胞制备疫苗用来治疗自身免疫疾病和癌症的策略已被研究者广泛接受和应用,2010年美国FDA批准了世界上第一个细胞免疫治疗药物,一种用于治疗前列腺癌的疫苗(Provenge),实际上就是用患者自身树突状细胞制备的治疗性瘤苗,这一国际制药界的重大突破无疑是建立在Steinman基础研究成果之上的。值得一提的是,在诺贝尔生理学或医学奖宣布前3天(2011-09-30)Steinman刚刚辞世。按规定,诺贝尔奖不能授予已去世者,但基于委员会在决定获奖者时并不知道Steinman已逝世,委员会当天仍决定授予Steinman诺贝尔奖。从1973年至今,Steinman发表了400多篇学术论文,分别有9篇、4篇和6篇发表在Science、Nature和Cell杂志,另有4篇、29篇和111篇分别发表于Immunity、ProcNatlAcadSci和JExpMed。4法律的经典—在免疫学领域做出卓越贡献的伟大免疫学家CharlesAJanewayJr.尽管2011年诺贝尔生理学或医学奖授予了BruceA.Beutler、JulesA.Hoffmann和RalphM.Steinman,人们仍会永远铭记一位伟大的免疫学家——美国科学家CharlesAJanewayJr.。1943年2月,CharlesAJanewayJr.出生于美国波士顿的一个医学世家,祖父曾为TheJohnsHopkinsUniversity医学院的第一位全职教授。早在1989年,Janeway就创造性地提出适应性免疫反应的激活依赖于更为古老的固有免疫,并且革命性地提出了固有免疫的识别模式——模式识别理论。他的这些预测在随后的科学研究中被逐一证实并已成为当代免疫学的基本理论。不仅如此,几乎在Hoffmann在果蝇体内发现参与固有免疫应答toll基因的同时,Janeway在人体内证实了TLR的存在,该研究成果发表于1997年的《自然》(Nature)。Janeway不仅在固有免疫应答领域做出卓越贡献,他在T细胞对超抗原的识别、T-B细胞相互作用中共刺激分子的发现和MHC分子所识别自身肽段的鉴定等领域所提出的理论目前亦已成为免疫学的经典理论,极大地推动了现代免疫学的发展。在他发表的300多篇文章中,分别有4篇、19篇和8篇发表在Science、Nature和Cell上,另有11篇、26篇和58篇分别发表于Immunity、ProcNatlAcadSci和JImmunol。令人遗憾的是,CharlesAJanewayJr.于2003年辞世,无缘获得今年的诺贝尔生理学或医学奖。为了纪念这位卓越的免