中华医学科技奖形式审查结果公布

中华医学科技奖形式审查结果公布年份2018推荐奖种医学科学技术奖项目名称表观遗传学异常影响卵巢癌化疗耐药的机制及其应用推荐单位推荐单位：华中科技大学推荐意见：同意推荐该项目申报中华医学科技奖。

卵巢癌化疗耐药是导致预后不良的重要原因，严重影响我省女性健康。

该项目从整体数据库、组织、细胞、动物、分子水平等层面，阐明了miRNA和表观遗传调控促进卵巢癌化疗耐药的机制，提出基于表观遗传学的卵巢癌耐药逆转新策略及耐药预警系统，构建了高效低毒的高分子可降解纳米递药系统。项目发表代表性SCI论文20篇，总影响因子达68.741，他引424次，该成果已在全国11家大型综合性教学医院得到应用，产生了良好的社会效益，有力的促进了我国卵巢癌基础研究和临床防治水平，为探索卵巢癌化疗耐药提供了新的视角和有效的策略。

该项目科学性强、内容丰富、材料完整、真实有效、数据齐全、结果可靠。经鉴定，成果达到国际先进、部分国际领先水平，同意推荐该项目申报中华医学科技奖。项目简介本项目属于妇科肿瘤治疗领域。

卵巢癌是病死率最高的妇科肿瘤，5年生存率不足40%。铂联合紫杉醇的系统化疗是治疗卵巢癌的主要手段，但超过50%的患者会在化疗过程中产生耐药，从而导致治疗失败。因此，化疗耐药是卵巢癌患者死亡的主要原因。目前，顺铂和紫杉醇化疗耐药机制并不清楚，缺乏有效的化疗耐药预测指标和化疗增敏措施，导致卵巢癌化疗耐药问题日益严峻。

针对卵巢癌化疗的难点和问题，在多项国家和省部级科研项目资助下，本项目以表观遗传学为切入点，探讨了卵巢癌化疗耐药的发生机制，提出了新的化疗反应性预测指标以及靶向增敏策略，形成以下创新成果：

1.阐明了三种表观遗传机制（组蛋白甲基化H3K27Me3、miRNA、DNA甲基化）相互调控促进卵巢癌顺铂和紫杉醇化疗耐药的作用和分子机制。率先发现了H3K27Me3促进卵巢癌顺铂耐药的作用，明确了miRNAs调控卵巢癌化疗反应性的机制，并阐明了H3K27Me3-DNA甲基化-miRNA调控网络对卵巢癌化疗的影响。为临床化疗反应性预测和改善化疗方案提供重要的理论基础。

2.建立卵巢癌耐药预警机制，通过检测耐药相关因子的表达预测肿瘤化疗药物的反应性，协助临床制定卵巢癌个体化治疗方案。①Meta分析证实之前无可靠卵巢癌耐药预测因子；②鉴定出14个卵巢癌耐药独立风险因子，建立风险预测模型；③首次揭示miR-335在预测卵巢癌预后中的价值。

3.率先使用表观遗传靶向干预及高分子四价铂增加卵巢癌对铂类药物化疗的敏感性。EZH2抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂、调控特定miRNA表达可增加卵巢癌对顺铂的敏感性；创新性合成三种生物可降解高分子铂药，并实现在体低毒性纳米靶向抑瘤，获得高分子药物研发领域国际同行的高度认可。

项目发表代表性SCI期刊论文20篇，总影响因子达68.741，他引424次，单篇最高引用102次；项目负责人为中华医学会湖北省妇科肿瘤学会主任委员，举办9场国家级继续教育项目；主编专著《妇产科治疗学》（人民卫生出版社，2009年）；卵巢癌顺铂耐药预警体系已在全国11家大型综合性医疗机构推广应用，用于辅助临床卵巢癌化疗方案调整，取得了显著的社会效益。项目工作拓展了卵巢癌耐药相关理论体系，推动了我国卵巢癌化疗方案的个体化，提供了解决化疗耐药问题的新思路，带动了我国卵巢癌治疗规范化和个体精准化的快步提升。知识产权证明目录序号类别国别授权号授权时间知识产权具体名称发明人无代表性论文目录序号论文名称刊名年,卷(期)及页码影响因子通讯作者（含共同）SCI他引次数他引总次数通讯作者单位是否含国外单位1MiR-27amodulatesMDR1/P-glycoproteinexpressionbytargetingHIPK2inhumanovariancancercellsGynecologicOncology2010,Volume119,Issue1,Pages125-1304.76王泽华100100否2EZH2regulatesexpressionofp57andcontributestoprogressionofovariancancerinvitroandinvivoCancerScience2011,Volume102,Issue3,Pages530-5393.325王泽华2626否3EpigeneticsilencingofmiR-130binovariancancerpromotesthedevelopmentofmultidrugresistancebytargetingcolony-stimulatingfactor1GynecologicOncology2012,Volume124,Issue2,Pages325-3343.929王泽华5353否4Deregulationoflet-7einepithelialovariancancerpromotesthedevelopmentofresistancetocisplatinOncogenesis2013,Volume2,UNSPe753.952王泽华3434否5TheRoleofthePTEN/PI3K/AktPathwayonPrognosisinEpithelialOvarianCancer:AMeta-AnalysisOncologist2014,Volume19,Issue5,Pages528-5354.865王泽华1111否6PolymernanoparticledeliveryofdichloroacetateandDACH-PttoenhanceantitumorefficacyandlowersystemictoxicityBiomaterialsScience2016,Volume4,Issue4,Pages661-6694.21王泽华，晏乐山33否7EZH2participatesinmalignantbiologicalbehaviorofepithelialovariancancerthroughregulatingtheexpressionofBRCA1CancerBiology＆Therapy2014,Volume15,Issue3,Pages1-83.072王泽华99否8CombinationofaGnRHagonistwithanantagonistpreventsflare-upeffectsandprotectsprimordialovarianfolliclesintheratovaryfromcisplatin-inducedtoxicity:acontrolledexperimentalanimalstudyReproductiveBiologyandEndocrinology2013,Volume11,Issue16,doi:10.1186/1477-7827-2.409王泽华1414否9OverexpressionofEZH2contributestoacquiredcisplatinresistanceinovariancancercellsinvitroandinvivoCancerBiology＆Therapy2010，Volume10Issue8，Pages788-7952.907王泽华4848否10miR-335representsaninvasionsuppressorgeneinovariancancerbytargetingBcl-wONCOLOGYREPORTS2013,Volume30Issue2,Pages701-7062.191王泽华3333否11AnovelfunctionofproteinkinaseBasaninducerofthemismatchrepairgenehPMS2degradationCellularSignalling2013,Volume25Issue6,Pages1498-15044.471王泽华55否12miR-101regulatesexpressionofEZH2andcontributestoprogressionofandcisplatinresistanceinepithelialovariancancerTumorBiology2014,Volume35Issue12,Pages:12619-263.611王泽华2424否13NanoparticlemediateddeliveryofaGSTinhibitorethacrynicacidforsensitizingplatinumbasedchemotherapyRSCadv2014,Volume4Issue105,Pages:61124–611323.84王泽华，谢志刚55否14Biodegradablepolymer–platinumdrugconjugatestoovercomeplatinumdrugresistanceRSCadv2015,Volume5Issue101,Pages:83343–833493.289王泽华，李文亮66否15PMS2expressioninepithelialovariancancerisposttranslationallyregulatedbyAktandessentialforplatinum-inducedapoptosisTumorBiology2016Volume37Issue3,Pages:3059-693.65张媛33否16PrognosticValueandImplicationforChemotherapyTreatmentofABCB1inEpithelialOvarianCancer:AMeta-AnalysisPlosone2016Volume11Issue11,Pages:e01660582.806王泽华44否17DepletionofDicerpromotesepithelialovariancancerprogressionbyelevatingPDIA3expressionTumorBiology2016Volume37Issue10,Pages:14009-140233.65王泽华,蔡晶11否18miR-335RepresentsanIndependentPrognosticMarkerinEpithelialOvarianCancerAmericanJournalofClinialPathology2014Volume141Issue3,Pages:437-4422.514王泽华2222否19TheroleofEZH2andDNAmethylationinhMLH1silencinginepithelialovariancancerBiochemicalandBiophysicalResearchCommunications2013Volume433Issue4,Pages:470-4762.281王泽华44否20Prognosticsignificanceofseveralbiomarkersinepithelialovariancancer:ameta-analysisofpublishedstudiesJCancerResClinOncol2013Volume139Issue8,Pages:1257-12773.009王泽华1919否主要完成人和主要完成单位情况主要完成人情况姓名：王泽华排名：1职称：教授,主任医师行政职务：妇产科主任工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：本人作为该项目第一完成人，占总贡献80%。

主要负责对该项目的总体指导，规划项目具体实施细则、安排实施人员；对本项目给予理论及技术支持，实时监督项目实施情况，保证项目的正常进展；参加国内外相关学术会议，将项目成果进行推广；撰写修改32篇文章，负责主要基金的申报，确保该项目成果鉴定及报奖工作的顺利进行；负责、指导、策划项目成果转化。姓名：蔡晶排名：2职称：教授,副主任医师行政职务：妇产科副主任工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献70%。

具体负责策划，指导实验操作方法，对项目进展进行监督；深入研究miRNA及组蛋白甲基化在卵巢癌顺铂耐药中的作用及机制，发现去甲基化药物可增加细胞对顺铂的敏感性，提出耐药性卵巢癌治疗的新策略；参加国内外相关学术会议，将项目成果进行推广；撰写多篇文章，负责项目鉴定报奖材料的撰写和申报工作；对于本项目的三项创新都作出重大创造性贡献，参与其贡献涉及大多数论著（15篇）。姓名：董卫红排名：3职称：副教授,副主任医师行政职务：妇产科支部书记工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献60%。

从细胞凋亡增殖等角度研究卵巢癌细胞耐药的发生发展，对该研究奠定了实验基础；协助本项目所需临床标本的收集与处理；参与文章的撰写发表，参加国内外相关学术会议，将项目成果进行推广；对本项目科技创新第二项作出重要贡献；在该项目中投入工作量占本人工作量﹥60%，其成果涉及1篇论著（附件5-1）。姓名：黄在菊排名：4职称：主管护师,主管护师行政职务：无工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献50%。

负责本项目实施人员的分配，在实验仪器设备及技术上给予支持，确保研究的顺利进行；通过不同方法建立卵巢癌紫杉醇耐药细胞株进行深入研究对临床用药做出指导；参与成果转化；提出建立卵巢癌耐药预警模型，并进行临床数据的分析。参与成果转化；参与5项相关省部级课题；对本项目科技创新第三项作出重要贡献。姓名：杨守华排名：5职称：副教授,副主任医师行政职务：无工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献40%。

具体负责项目研究模型的构建，给予技术上的指导；协助项目所需临床标本的收集及后期处理；对上皮性卵巢癌的恶性生物学行为进行研究，参与动物模型的构建与处理；参与项目成果转化；对本项目科技创新第三项作出重要贡献；在该项目中投入工作量占本人工作量﹥20%，其成果涉及1篇论著（附件5-1）。姓名：郭剑锋排名：6职称：讲师,副主任医师行政职务：无工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献40%。

在本课题组中首先将EZH2引入到卵巢癌的研究中，从临床标本、细胞及动物水平验证了EZH2能促进卵巢癌的发生发展，为今后的研究打下坚实的基础；对后续实验给予理论和操作技术上的指导；多次参与国内外相关学术会议，进行大会交流，将项目成果进行推广；对本项目科技创新第一项、第二项作出重要贡献；参与撰写和文章的发表，在该项目中投入工作量占本人工作量﹥50%；以第一作者参与3篇SCI论著的撰写和发表(附件4-2，4-8，4-12)。姓名：于利利排名：7职称：教授,主任医师行政职务：妇科B超室主任工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献40%。

参与基金撰写申报，对本项目给予理论及技术上的支持；深入研究MLH1在人卵巢癌顺铂耐药中的的作用及可能机制，发现EZH2对MLH1存在的调控作用；多次参加国内外学术会议，将成果进行推广运用；对本项目科技创新第一项作出重要贡献，撰写发表相关文章5篇，第一作者1篇(附件4-19)，在该项目中投入工作量占本人工作量﹥20%。姓名：张媛排名：8职称：教授,主任医师行政职务：无工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献30%。

参与项目的理论技术指导及人员分配，确保研究是顺利进行；在卵巢癌恶性生物学行为研究方面有较多贡献，为本项目奠定基础；多次参加国内外相关学术会议，将项目成果进行推广；对本项目科技创新第二项作出重要贡献，在该项目中投入工作量占本人工作量﹥20%，其成果涉及的论著有2篇（附件11、16），其中第一作者1篇（附件4-15）。姓名：蔡俐琼排名：9职称：副教授,副主任医师行政职务：医务处副处长工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献30%。

负责项目具体实施方案方法的指导，帮助课题的顺利进行；协助项目所需临床标本的收集及后期处理；参与项目成果转化，深入研究纳米药物治疗耐药性卵巢癌的方法以及组蛋白修饰在卵巢癌耐药中的作用和机制，获国家自然基金1项，参与国家及省部级相关项目4项，其成果涉及1篇论著；对本项目科技创新第三项作出重要贡献。姓名：温宜萍排名：10职称：主治医师,讲师行政职务：无工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献30%。

负责课题中EZH2促进卵巢癌耐药可能机制的研究，评估了EZH2在不同恶性肿瘤的肿瘤干细胞中的表达情况、功能和分子机制，并发现SOX2在维持肿瘤干细胞特性的过程中起到关键作用。参与课题组总体思路的设计及规划；对该项目整体数据进行分析，撰写发表文章多篇在该项目中投入工作量占本人工作量﹥50%，第一作者论著3篇（附件4-7，附件5-1）；对本项目科技创新第一项作出重要贡献。姓名：杨强排名：11职称：主治医师,讲师行政职务：无工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献25%。

负责课题中三种新的铂制剂即生物可降解的高分子载体键合铂MPEG-b-P(LA-co-MCC/ASP-Pt)、环己二胺铂MPEG-b-P(LA-co-MCC/DACHPt)、环己二胺铂和利尿酸MPEG-b-P(LA-co-MCC/DACHPt/EA)的构建、合成及体内外药效检测。多次参与国内重要学术交流会议，将课题组成果进行推广；对本项目科技创新第五项作出重要贡献；对该项目整体数据特别是临床相关数据进行分析，撰写发表相关文章，在该项目中投入工作量占本人工作量﹥50%。其成果涉及5篇论著，第一作者论著3篇（附件4-6，4-13，4-14）。姓名：孙思排名：12职称：其他,其他行政职务：无工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献25%。

负责基于表观遗传学异常的卵巢癌顺铂耐药预警体系的预测、构建与建立。从多种药物转运体中筛选出和卵巢癌化疗耐药密切相关的EZH2下游药物转运蛋白CTR1和ABCB1等转运体，并验证相应转运体表达异常对卵巢癌顺铂耐药的预测作用。多次参与国内重要学术交流会议，将课题组成果进行推广；对本项目科技创新第三项作出重要贡献；对该项目整体数据特别是临床相关数据进行分析，撰写发表相关文章，在该项目中投入工作量占本人工作量﹥50%。其成果涉及5篇论著，第一作者论著2篇（附件4-16，5-1）。姓名：曹晋排名：13职称：主治医师,讲师行政职务：无工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院对本项目的贡献：主要完成人，占总贡献25%。

负责课题中microRNA对卵巢癌耐药可能的作用机制及课题组实验技术指导，发现miR-335和miR-126在顺铂耐药细胞A2780/CP中的表达水平显著降低，但调控miR-335和miR-126的表达时未观察到顺铂敏感性的变化；多次参与国内重要学术交流会议，将课题组成果进行推广；对本项目科技创新第二项作出重要贡献；对该项目整体数据特别是临床相关数据进行分析，撰写发表相关文章，在该项目中投入工作量占本人工作量﹥50%。其