h17细胞的分化、调控和生物学功能

h17细胞的分化、调控和生物学功能

cd4-t细胞激活后，通过不同的分布模式获得特定的生物学功能。根据产生细胞因子和生物功能的不同,传统上将CD4+T细胞分为Th1和Th2细胞亚群。Th1细胞产生IFN-γ和IL-2,通过活化巨噬细胞清除胞内病原微生物并介导迟发型变态反应;Th2细胞产生IL-4、IL-5和IL-13,介导由嗜酸性粒细胞引起的炎性反应,清除细胞外病原微生物并参与变态反应。IFN-γ和IL-4相互拮抗,调控着Th1和Th2细胞的扩增和功能。最近研究发现一类不同于Th1和Th2的细胞亚群,此亚群细胞产生IL-17、IL-6和TNF-α而不产生IFN-γ和IL-4,被称为Th17细胞亚群。Th17细胞介导炎性反应(防御胞外病原菌的感染)、自身免疫性疾病、肿瘤和移植排斥等的发生和发展。Th17细胞亚群的分化和功能均受Th1和Th2细胞因子的调控。在此拟就Th17细胞的分化、调控和生物学功能做一综述。1其他非造血性组织细胞IL-17家族由A-F6个成员组成(IL-17A-F)。IL-17又称IL-17A,最初被认为主要是由效应和记忆性CD4+T细胞产生,但最近研究发现多种细胞均可产生IL-17。目前,有关IL-17B、IL-17C、IL-17D的研究较少,但认为这些因子主要是由多种非造血性组织细胞产生。此外,研究表明Th2样细胞因子IL-25与IL-17E属于同一细胞因子。IL-17有5种受体,但只有IL-17A和IL-25受体的特征研究得比较清楚。IL-17与受体结合后,通过活化MAP激酶和NF-κB发挥其生物学活性。IL-17的主要生物学功能是促进炎性反应,与类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病和移植排斥反应密切相关。IL-17能够增加人成纤维母细胞黏附分子ICAM-1的表达。刺激上皮细胞、内皮细胞或成纤维细胞产生IL-6、IL-8、G-CSF和PGE2。在IL-17存在的条件下,成纤维细胞能够维持CD34+造血干细胞的增殖并诱导其分化为中性粒细胞。小鼠、大鼠和人IL-17均能够诱导小鼠基质细胞分泌IL-6,提示不同种属间的IL-17均能结合小鼠的IL-17受体。2il-33对自身免疫疾病发生的作用实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA)属于两种类型的自身免疫性疾病的动物模型,传统上认为这两种疾病由是IL-12诱导的Th1细胞所介导的。实验结果表明,体内注射抗IL-12p40亚单位抗体,敲除IL-12p40基因,或敲除IL-12Rβ1受体基因后,可以降低自身免疫性疾病的发生或减轻疾病的严重程度。众所周知,IL-12与IL-23共享IL-12p40和IL-12Rβ1亚单位,而且两者在生物学功能方面有着许多相似之处。为了进一步证明IL-23在自身免疫性疾病中的作用,人们比较观察了IL-12p35和IL-23p19亚单位基因敲除小鼠与自身免疫性疾病发生的关系。出人意料的是,当IL-12p35基因敲除后,对自身免疫性疾病的发生无明显影响,而当IL-23p19基因敲除后,可明显降低自身免疫性疾病的发生率和减轻疾病的严重程度。最初的研究结果表明,IL-23促进CD4+T细胞产生炎性细胞因子IL-17。当IL-23p19基因敲除后,降低了IL-17产生的水平或IL-17产生细胞的频率。体内注射抗IL-17中和性抗体能够降低自身免疫性疾病的发生,减轻疾病的严重程度。有关产生IL-17的效应T细胞与自身免疫性疾病发生之间的最直接证据是,将来自EAE小鼠富含产生IL-17的CD4+T细胞转输给正常小鼠后,可诱导出严重的EAE,但输入Th1细胞却不能诱导出EAE。上述研究进一步证明了一种新的细胞亚群Th17在自身免疫性疾病发生中的作用。3tgf-在th17细胞中的诱导表达Th17分化途径不同于Th1和Th2细胞,不依赖于与Th1和Th2分化相关的关键信号转导因子STAT1、T-bet、STAT4和STAT6。如上所述,IL-23参与Th17细胞诱导的自身免疫性疾病的发生,但IL-23不参与Th17细胞的早期分化。研究表明IL-23的缺失或体内输入外源性IL-23均不能诱导早期Th17细胞分化。那么什么因素诱导Th17细胞的分化呢?Veldhoen等研究表明CD4+CD25+Treg细胞能够抑制T细胞产生IFN-γ和IL-2,却明显增加IL-17的产生。当加入抗TGF-β中和抗体后,则抑制IL-17的产生,提示TGF-β在诱导初始T细胞分化为Th17细胞中起着重要辅助作用。同样地,在研究TGF-β缺陷的小鼠中发现Th17细胞数量减少,而过高表达TGF-β的小鼠Th17细胞的数量也相应增加,从而加重了其自身免疫疾病的病情。除了TGF-β外,由活化DC分泌的细胞因子与TGF-β共同诱导Th17细胞的分化。在这些细胞因子中,IL-6起着十分关键的作用。为此,在体外,TGF-β和IL-6可以取代活化DC培养液,诱导Th17细胞的分化(图1)。其他细胞因子如IL-1β和TNF-α能够促进TGF-β和IL-6诱导Th17细胞的分化,但不能取代TGF-β和IL-6。最近研究发现,孤独受体(Orphannuclearreceptor,RORγt)是控制Th17细胞分化的转录因子。RORγt诱导编码IL-17和IL-17F细胞因子基因的表达。当小鼠缺乏RORγt后,自身免疫性疾病发生率下降,Th17细胞数量也相应减少。虽然IL-23不是最主要的Th17细胞诱导因子,但是IL-23可能参与扩增和维持产生IL-17的细胞存活。我们和其他研究结果表明,IL-23能够刺激记忆性CD4+T细胞产生IL-17(IL-17A)和IFN-γ(图1),而对初始T细胞无明显作用。初始CD4+T细胞在IL-12和IFN-γ的诱导下分化为Th1细胞,产生IFN-γ,参与细胞介导的免疫应答;在TGF-β和IL-6的共同诱导下分化为Th17,分泌IL-17和IL-6,参与炎症反应和自身免疫性疾病;在TGF-β单独的诱导下分化为Treg细胞,分泌TGF-β并表达Foxp3,参与免疫的调节;在IL-4的诱导下分化为Th2,分泌IL-4、IL-5和IL-13,参与体液免疫应答。Th1和Th2细胞因子以及IL-27抑制Th17的分化。4il-6对加快投资实验小鼠模型的诱导在诱导Treg细胞和Th17细胞分化的过程中,TGF-β细胞因子起着十分重要的作用。在TGF-β单独作用下,活化的初始CD4+T细胞分化为Foxp3+Treg细胞,而在TGF-β和IL-6共同作用下,活化的初始CD4+T细胞分化为Th17细胞而不分化为Foxp3+Treg细胞。从而可以看出,IL-6抑制了Foxp3+Treg细胞的分化(图1)。其他细胞因子如IL-7、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-18和TNF-α等对TGF-β诱导Foxp3+Treg细胞的形成均无抑制作用。同样地,在诱导的过程中加入抗IL-6中和性抗体去除IL-6的作用后,将促进Foxp3+Treg细胞的分化。在IL-6缺陷小鼠模型中获得了同样的结果。进一步研究表明,在诱导Th17和Treg分化过程中,Smad2、Smad3和Smad4介导TGF-β的信号传导,而STAT3介导IL-6信号传导途径。5th17细胞的分化在Th17细胞分化的过程中,许多细胞因子调控着Th17细胞的分化。Th1细胞产生的细胞因子IFN-γ抑制Th17细胞的分化。同样的,Th2细胞所产生的细胞因子IL-4也抑制Th17细胞的分化(图1)。除了Th1/Th2细胞因子外,在EAE动物模型中发现IL-27(属于IL-12超家族,由活化的抗原提呈细胞所产生)抑制Th17的分化,抑制由IL-6介导的T细胞的增殖,此抑制作用依赖于IFN-γ和STAT1,不依赖于SOCS3。6th17在肿瘤中的作用如前所述,Th17细胞是一类产生IL-17的Th细胞亚群。IL-17属于促炎因子,与许多炎症反应和自身免疫性疾病的发生和发展有关,例如,在类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、哮喘、狼疮以及在移植排斥反应中IL-17的表达均增加。其中,IL-17在类风湿性关节炎中起重要的作用。早期研究认为,IL-1β和TNF-α诱导RA滑膜中IL-6和IL-8的产生,IL-17起到加强和协同的作用。然而,有关人、鼠关节移植的研究提示IL-17自身能够刺激炎症反应的发生。Kotake和Chabaud等人实验发现RA患者关节滑液中IL-17的含量明显高于骨性关节炎患者滑液中的IL-17含量。因此,Th17细胞很可能在自身免疫反应的发生和发展中起关键的作用。目前,虽然未见文献报道Th17细胞产生的IL-17或IL-17的受体与肿瘤的发生存在直接的关系,但是有证据表明IL-17在肿瘤形成过程中可能起着十分重要的作用。动物肿瘤模型研究已证明IL-17可以促进肿瘤血管的发生,并且促进子宫颈癌在无胸腺的裸鼠中形成。这种现象提示,IL-17有一定的促进肿瘤发生的作用。然而,也有报道认为IL-17通过免疫系统介导的肿瘤排斥作用而抑制肿瘤的发生。Benchetrit等将造血系统肿瘤细胞、肥大细胞瘤P815和浆细胞瘤J558L接种给小鼠后,发现IL-17可以抑制这些肿瘤的生长。其机制可能是IL-17诱导巨噬细胞分泌IL-12,而IL-12促进Th1细胞的分化和诱导CTLs活化,这些T细胞参与了肿瘤的免疫过程。由此可见,IL-17与其它细胞因子类似,具有多效性,依据肿瘤的种类和模型的不同,对肿瘤的生长可起到促进或抑制的作用。7th17细胞亚群对细胞炎在免疫应答过程中,CD4+T细胞被活化、增殖,最终分化为效应Th1和Th2细胞,这些细胞亚群分别介导细胞免疫和体液免疫应答,主要参与控制着细胞内和细胞外病原