化学药研发思路

化学药品研发基本思路河南省食品药品检验所王雪芹2013-06-29研发基本思路和步骤1立项2文献调研3制定研发方案4方案实施

1、立项确定研发方向考虑问题：拟开发品种的注册类别归属，国内外市场情况、国家审评的政策情况及上市后的经济效益等方面2、文献调研的内容2.1药品信息、理化性质等资料2.2市售制剂-国内外批准上市的厂家及剂型，确定被仿品，原研产品2.3国内外药典标准收载情况2.4被仿品有关物质研究及相关报道2.5制剂处方工艺资料2.6稳定性资料及其他相关资料2.7知识产权及专利情况杂质研究有关问题现在的CTD格式提交资料，实际上是以杂质研究为主线，贯穿始终。杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。杂质研究有关问题

基于杂质谱分析的杂质研究是一种“以源为始”的主动思维模式，以“质量源于设计”的观点，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发，评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的方法学验证工作；杂质研究有关问题相比之下，传统的杂质研究是一种“以终为始”的被动行为和逆向思维模式，从杂质分析的结果出发，仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况，而未充分分析与验证可能存在的潜在杂质情况，建立的分析方法能否全面检出这些杂质，故容易出现杂质漏检的情况，难以全面掌握产品的杂质谱。

文献调研时要注重收集的资料目前预研发品种的杂质研究情况，各成分（主成分和所有杂质）的理化性质、存在状态（原型药物还是代谢产物）、晶型、异构体等，原料药的合成工艺、制剂的制备工艺、中间体、副反应产物、降解产物、代谢产物等信息，国内外标准收载情况，国外药典一般在原料药项下列出所有可能杂质的结构式尽可能多的得到杂质对照品3制定研发方案3.1原料药的结构确证3.2原料药的质量研究3.3原料药的稳定性研究3.4制剂的质量研究3.5处方筛选与工艺优化3.6制剂的稳定性研究4方案实施研发小组集体讨论项目负责制项目组预审外聘专家预审方案实施实施过程中及时调整方案国家审评的政策情况国食药监注[2008]271号

化学药品技术标准国食药监注[2008]271号

化学药品技术标准一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制二、剂型、规格的必要性和合理性三、原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性四、质量研究项目的全面性、方法的科学性和可行性；与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的一致性

国食药监注[2008]271号

化学药品技术标准五、质量标准项目的全面性、检测方法的科学性、限度的合理性（重点是溶出度/释放度、有关物质及含量测定等项目的方法选择和限度确定）

六、稳定性研究内容、考察指标的全面性，主要指标检查方法的可行性，样品规模、考察时间的合理性

七、非临床安全性研究的全面性、试验设计的合理性和结果的可靠性

八、生物等效性研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性

一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。

一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予批准或予以退审的；4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。二、剂型、规格的必要性和合理性1．药品规格国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：二、剂型、规格的必要性和合理性1．药品规格（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。二、剂型、规格的必要性和合理性2．制剂剂型制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求，选择剂型时应综合考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性。注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性等。基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：二、剂型、规格的必要性和合理性2．制剂剂型（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有