chapter1,2.临床药物代谢动力学概述

临床药物代谢动力学中国医科大学药学院药理教研室吴慧哲基础二楼332E-mail:wuhuizhe2003@体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。临床药代动力学(ClinicalPharmacokinetics)定义的区分：药物代谢动力学（亦称药动学、药代动力学Pharmacokinetics，PK）是研究药物及其代谢物在体内吸收、分布、生物转化和排泄过程中，随着时间不同，不断进行运动变化规律的科学。PK是研究机体对药物影响（处置Disposition）的一门科学。亦是药理学中的一部分。临床药物代谢动力学（ClinicalPharmacokine－tics，CPK）是一门药物代谢动力学与临床药学及临床医学相结合的一门科学知识，是以人体为为对象，研究药物在人体的体内过程及体内药物浓度随时间的变化的规律。

临床药动学的主要任务通过临床药物代谢动力学，对药物的安全性和有效性做出科学评价通过治疗药物监测（TDM），制定与调整给药方案对药物不良反应的定量研究，保障用药安全合理使用药物，提高药物治疗水平临床药动学的研究内容临床药代动力学与生物利用度研究特殊人群的药代动力学治疗药物监测TDM药物相互作用研究新药开发与临床评价一、临床药代动力学与生物利用度研究人体生物利用度（bioavailability）是反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量和速度的药代动力学参数。生物等效性（bioequivalancy）指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。两者概念不尽相同，但试验方法基本一致。遵循的原则《药物试验质量管理规范》（GoodClinicalPractice，GCP）是人体药代动力学与生物利用度试验必须遵循的原则1998年卫生部批准颁布保障受试者的权益保证临床试验的科学性受试者入选条件：一般情况应选择健康男性志愿者特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试志愿者如妇科用药，选择健康女性志愿者试验药品可能引起受试者精神或躯体依赖性反应时，则应选择需要该类药品治疗的患者。一般情况下，受试者应具备的条件男性18～40周岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。体重：一般要求在标准体重±10％范围内；或体重指数BMI(Bodymassindex)在20～24范围内。BMI=体重（kg）/身高2（m2）身体状况：无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常。试验前两周内未服用任何其它药物。签署知情同意书。受试者例数为18～24例绝对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂

对受试者的要求受试者于试验前1日和试验期内均勿饮用酒类和咖啡类饮料；试验前禁食过夜10小时。于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，用150～200ml温开水送服；服药2小时后方可再饮水，4小时后进统一餐。受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床

生物等效性评价对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价，应从药物吸收程度和吸收速度两方面进行。药代动力学参数AUC和Cmax，经对数转换后进行交叉试验的方差分析与双单侧t检验处理。若受试制剂AUC的90％可信限落在参比制剂80%~125％范围内，Cmax的90％可信限落在70%~143％范围内，Tmax经非参数法检验无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。特异性首选色谱法如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法标准曲线与线性范围必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。高效液相色谱仪（HPLC）Waters600

多溶剂传送系统有两个工作泵组成,可控制两种溶剂相互之间的比例，进行梯度洗脱

最大限度的提高色谱柱的选择性，从而达到实验所需的分离纯化效果二、特殊人群的药代动力学研究特殊人群新生儿儿童老年人妊娠妇女病态者

三、治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoringTDM).

个体化用药的科学依据在临床上，TDM最早用于抗癫痫药物。由于药理遗传学的环境千差万别，造成了药代动力学的明显个体差异。同样的血药浓度，有人可有效控制癫痫，有人则可能出现中毒症状。在临床上应用了TDM后，小儿癫痫的完全控制率由39.2％提高到78.9％，初治癫痫患儿完全控制率可达83.3％，难治癫痫完全控制率可提高至55.7％。通过监测发现，一些原来治疗无效者，并非对所有药物不敏感，而是其血药浓度过低或过高所致，经ＴＤＭ调整获得有效血药浓度后，仍能有效控制临床发作。

正确诊断理想疗效合理方案

四、药物相互作用研究（druginteraction）同服几种药品小心相互“打架”

长期以来，药物相互作用一直没有引起关注，成为了药物不良反应中的一大元凶。国家食品药品监督管理局药物评价中心孙忠实教授介绍，由于中药的相互作用研究仍属空白，医学界将首先关注中药之间以及中西药之间的相互作用。

五、

新药开发与临床评价《药品管理法实施条例》对“新药”做出权威界定：“未曾在中国境内上市销售的药品就是新药”，这与原《药品管理法》中关于新药是指“在我国首次生产的药品”的规定有很大的不同。

按照对“新药”的这一规定，今后我国制药企业首次生产国外已经在中国上市销售过的药品将按照仿制药品的要求申报审批。国家新药审批办法第十二条

规定新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期Ⅰ期临床试验是指初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据Ⅱ期临床试验是指随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量

Ⅲ期临床试验是指扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。Ⅳ期临床试验是指新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）

为保证受试者的安全临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要的措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告在新药完成临床研究之后就可以按国家有关规定上市销售了

第2章药物的体内过程药物的体内过程：从药物进入机体至排出体外的过程ADME四大体内过程：吸收、分布、代谢（生物转化）、排泄。吸收、分布、与排泄机体对药物的转运。ADME过程§1药物通过生物膜的转运被动转运

载体转运滤过简单扩散主动转运易化扩散转运的形式：一、被动转运定义：又名“下山”或顺流转运，它是指药物依赖于膜两侧的浓度差从高浓度一侧通过通过物理扩散过程经生物膜向低浓度一侧的转运过程。特点：（1）不消耗能量（2）无饱和现象（3）无竞争性抑制

（一）滤过（filtration）

药物通过亲水膜孔的转运在流体静压或渗透压的作用下，许多小的、水溶性的极性物质和非极性物质的转运方式

（二）简单扩散（simplediffusion）是药物转运的一种最常见、最重要的形式速度取决于脂溶性越大（油水分布系数越大）、浓度梯度越高，扩散就越快。膜两侧的药物浓度梯度药物的脂溶性解离度：多数药物是弱酸性和弱碱性化合物在体内以解离和非解离形式存在非解离型