小儿噬血细胞综合征

小儿噬血细胞综合征张炜背景1979年首先由Risdall等报告噬血细胞综合征(hemophagocytcsyndrome,HPS)：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、噬血细胞性网状细胞增生症。是一组在骨髓或其它淋巴组织/器官中出现异常增多的组织细胞且伴有活跃的吞噬自身血细胞行为为特征的病症。特点为T细胞和巨嗜细胞活动亢进及过度增殖。特征：

①发热、肝脾淋巴结肿大；②血象两系以上减少；高脂血症＋凝血障碍＋肝功异常③骨髓：组织细胞增多＋吞噬血细胞现象分类HS原发性/家族性（FHLH）继发性（HLH）感染相关性（IAHS）肿瘤相关性（MAHS）巨噬细胞活化综合征(MAS)诊断标准（1991年国际组织细胞学会）①发热超过1周(热峰>38.5℃)；肝、脾及淋巴结肿大；②不明原因的外周血细胞减少(2或3系减少，血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L，中性粒细胞<10×109/L);③肝功异常或凝血功能障碍，特别是LDH≥2倍正常值上限及凝血酶原时间(PT)延长，高甘油三脂血症和(或)低纤维蛋白原血症(禁食后甘油三脂≥20mmol/L，纤维蛋白原<15g/L)；④织病理学证据：骨髓涂片中成熟组织细胞占3%，且噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞总数比≥1%或噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞总数比≥2%,或在肝、脾、淋巴结及中枢神经系统中存在噬血现象。满足上述所有标准方可诊断为HPS。家族性HPS：需阳性家族史或父母近亲婚配。感染相关性HPS：需要有相关病原体感染的直接据。诊断问题持续高热、肝脾肿大、血象两系以上减少、高脂血者，应高度怀疑本病。该病骨髓中组织细胞数目往往不到5%，嗜血细胞数也仅仅1%～3%。一，家族性噬血细胞综合征(familialhemophagocyticsyndrome)瑞典：发病率1/50000活产婴。1.病因常隐遗传：基因位点为染色体9、10号长臂。感染诱发或使其加重。2.发病年龄70%1岁以内发病,多数在婴幼儿期发病,出生前～成年都可发病。同一家族发病年龄相似。3.症状体征症状多样。早期多为发热、肝、脾肿大,有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续,亦可自行退热；肝脾肿大明显,且呈进行性;皮疹无特征性,常为一过性,往往出皮疹时伴高热。50%有淋巴结肿大,甚至巨大淋巴结。CNS症状一般在晚期出现,也可在早期出现。兴奋、前囟饱胀、项强、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第Ⅵ或第Ⅶ对颅神经麻痹、共济失调、偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部：多为淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致,难与感染鉴别。4.实验室检查a①血象：多为全血细胞减少,血小板减少明显,WBC减少的程度较轻。观察血小板的变化,可作为本病活动性的一个指征（病情缓解时,先有血小板↑;恶化时,亦先有血小板↓）。②骨髓象:早期——中等度的增生髓象,噬血现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润。应连续多次检查骨髓,以便发现吞噬现象。极期——除组织细胞增多外,有多少不等的吞噬性组织细胞,主要RBC,也可吞噬PLA及有核细胞。晚期——增生度降低,很难与细胞毒药物所致的骨髓抑制鉴别。有的骨髓中可见大的颗粒状淋巴细胞,胞体延长如马尾或蝌蚪状,这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。4.实验室检查b④高细胞因子血症——家族性HPS及继发性HPS的活动期常见IL-1受体拮抗因子、可溶性IL-2受体(sIL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)和新嘌呤(neopterin)增多。⑤血脂——甘油三酯↑,可在疾病的早期出现,极低密度脂蛋白及低密度脂蛋白均↑,高密度脂蛋白↓。当病情缓解时,脂蛋白胆固醇可恢复正常。⑥肝功——转氨酶↑胆红素↑,程度与肝受累的程度一致。⑦在全身感染时,可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。

4.实验室检查c⑧凝血象——在疾病活动时,常有凝血异常,特别是低纤维蛋白原血症,部分凝血活酶时间延长；在有肝受损时,其凝血酶原时间可延长。⑨脑脊液——细胞数中等增多(5×106~50×106/L),主要为LC,可能有MC,但很少有噬血细胞;蛋白增多。但有的即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可能正常。

⑩免疫学检查——家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。5.影像检查X线——部分病人胸片可见间质性肺浸润,头颅CT或MRI——晚期病人可见陈旧性或活动性感染,脱髓鞘,出血,萎缩或/及水肿。有时见脑部钙化。6.病理主要是单核-巨噬细胞系统中发现良性的淋巴组织细胞浸润,组织细胞呈吞噬现象,吞噬最多的是红细胞,有时也吞噬血小板和白细胞。受累器官为脾、淋巴结、骨髓和脑、脊髓;此外,还可见于甲状腺、肺、心、肠、肾和胰腺。7.诊断诊断困难：一组瑞典的回顾研究发现,有一半家族性HPS被漏诊。诊断困难的主要原因是:本病少见,多数医生对之不熟悉;临床表现差异很大,如有的只表现为脑炎或其它神经系统的症状,或只表现为慢性持续性肝炎。8.诊断标准①发热超过1周,热峰≥38℃；②肝脾肿大伴全血细胞减少累及≥2个细胞系,骨髓增生减少或增生异常；③肝功能异常,血乳酸脱氢酶(LDH)≥1000U/L或≥正常均值+3s,及凝血功能障碍,血纤维蛋白原≤1.5g/L,伴血高铁蛋白≥1000ng/mL或≥正常+3s；④噬血细胞占骨髓有核细胞≥2%,或(和)累及骨髓、肝、脾、淋巴结及中枢神经系统的组织学改变。不典型病例不符合上述标准,如主要为脑膜受累及新生儿期发病者,发热则不明显;而血细胞减少,高脂血症及低纤维蛋白原血症的表现也取决于内脏受累的严重程度,有些病人上述表现可能晚期才出现。起病时,有不少病人可以无脾大,甚至没有噬血细胞现象。

9.鉴别诊断--家族性与继发性特别是与病毒相关性HPS。一般认为,2岁前发病者多提示为家族性；8岁后发病者,多考虑为继发性。2~8岁之间发病者,要根据临床表现来判断,如果还难肯定,则应按家族性处理。原发性HLH为常染色体隐性遗传，继发性HLH有相关疾病。原发性HLH肝脾肿大更常见且进行性加重，皮疹的发生率较低；实验室检查三系进行性减少，凝血异常，低纤维蛋白原血症，血清铁蛋白升高，为判断疾病活动度指标之一，常伴有高脂血症。原发性HLH治疗用联合化疗方案，而继发性HLH应治疗原发病及酌情用免疫抑制剂。原发性HLH预后差，死亡率高而继发性HLH依原发病因不同而有很人差异。9.鉴别诊断--恶组二者在骨髓片上很难鉴别,但HPS比恶组常见。如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高,特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润,则先考虑为恶组为宜;否则应诊断为HPS。

9.鉴别诊断--传单传单及HPS均可由EB病毒感染引起，但症状及预后是不同的。儿童患EBV相关性HLH通常是致命的，病死率相对较高（41%)。传单病情较噬血细胞综合征轻，而且是自限性疾病，传单白细胞总数增高，以单个核细胞增多为主，同时伴有异形淋巴细胞超过10%。无骨髓噬血组织细胞增生。有噬血细胞综合征临床表现，EBV病原学检查又为阳性，如果骨髓中有吞噬红细胞的噬血组织细胞，应诊断为病毒相关性HLH；反之，骨髓中无噬血细胞存在，并有异形淋巴细胞，细胞总数高,且单个核细胞比例高，加之临床症状轻，临床经过又呈自限性，均应首先考虑传单。9.鉴别诊断--组织细胞增生症X(勒雪病)骨穿可见有特征性细胞10.治疗

a．化疗——常用细胞毒药物（如长青花碱/长春新碱）＋GC激素,亦可应用反复的血浆置换,或VP16/VM26＋GC。有的应用VP16、GC,鞘内注射MTX及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时,应用上述药物小剂量维持治疗。b．免疫治疗——有人用环孢菌素A治疗家族性HPS取得满意效果,同样,用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)亦可诱导缓解。c．造血干细胞移植——尽管上述化疗可使病情缓解,有的可缓解9年,但仍不能根治。Fisher等(1986)首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者,在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上,日本学者Imashukn报告5例由EB病毒所致的HPS,应用造血干细胞移植,随后用环孢菌素A加VP16,大大改善了本病的预后。d．治疗方案:国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案(HLH94):地塞米松每日10mg/m2与VP16每周150mg/m2,连用3周,第