中药药剂学第21章ok

第21章中药制剂的生物有效性

第一节概述第二节药物的体内过程第三节影响中药制剂生物有效性的因素第四节中药制剂生物有效性评价1第一节概述一、中药制剂生物有效性的含义与研究内容二、中药制剂生物有效性的研究意义三、中药制剂生物有效性的研究现状2

一、含义与研究内容中药制剂生物有效性

以中医药理论为指导，结合中医临床疗效，运用现代科学技术方法，研究中药制剂施于机体后有效成分的体内过程以及被机体利用的速度和程度。

3一、含义与研究内容研究中药制剂活性成分体内动态变化规律研究中药制剂生物有效性的研究方法研究中药新型给药途径与方法研究中药活性成分口服吸收机制及其影响因素研究中药固体制剂的溶出度4阐述组方原理，指导古方研究及新方筛选优选剂型、改进制剂工艺，为中药剂型改革提供依据评价中药制剂内在质量，分析影响其有效性的因素优化给药方案，指导临床合理用药

二、研究意义5有效成分明确，而且有可供定量检测分析方法的中药制剂组成成分比较复杂，但能选择其中某个或某类反映中药制剂药效的化学成分作为检测的指标组方复杂、有效成分不明确或有效成分明确但缺乏灵敏、特异、定量检测方法的中药制剂

三、研究现状三、研究现状6一、吸收二、分布三、代谢四、排泄第二节药物的体内过程7被动转运膜转运方式吸收方式载体媒介转运胃肠道给药吸收非胃肠道给药吸收

一、吸收(absorption)膜动转运吸收8膜转运方式

9二、分布(distribution)

药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织（包括靶组织）中的过程。二、分布(distribution

)影响因素：

药物与血浆蛋白的结合组织结合和蓄积

血液循环与血管通透性

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药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，其化学结构发生改变的过程，又称生物转化。影响因素三、代谢(metabolism)给药途径、酶抑制、酶诱导作用、合并用药以及生理因素等11四、排泄（excretion）

药物或其代谢物排出体外的过程。肾排泄和胆汁排泄是最重要的排泄途径。某些药物也可以由肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。四、排泄（excretion）

肾排泄12一、药物因素二、剂型因素三、机体生理因素第三节影响中药制剂生物有效性的因素

13溶解速度溶解度晶型解离度脂溶性粒径一、药物因素14药用辅料

制剂工艺药物剂型与给药途径二、剂型因素15药物剂型与给药途径16

用药对象机体生理因素的差异也会影响药物的吸收速度和程度，因此也是影响制剂生物有效性的重要因素。

1.胃肠道pH值2.胃排空速率与肠蠕动

3.药物的肝脏首过效应

4.种族、性别、年龄、病理状态及遗传因素三、机体生理因素影响因素17一、生物利用度二、溶出度三、溶出度与生物利用度的相关关系

第四节中药制剂生物有效性的评价18

剂型中的药物被吸收进入体循环的速度和程度，包括绝对生物利用度与相对生物利用度。

绝对生物利用度(absolutebioavailabilty，Fabs):药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。

相对生物利用度(relativebioavailability，Frel):以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量。一、生物利用度(bioavailability)19一、生物利用度①研究单位应具备的基本条件②受试制剂与参比制剂③试验设计④检测方法的选择与评价⑤对受试对象及例数的要求（一）基本要求⑥洗净期确定⑦给药剂量与方法⑧采样点的确定⑨试验中的医学监护⑩结果处理方法20（二）研究方法血药浓度法1.尿药浓度法2.药理效应法3.21

试验时将受试者随机分成两组，一组先给予受试制剂，后给予参比制剂；另一组则先给予参比制剂，后给予受试制剂。两个试验周期之间的间隔时间称为清洗期（wash-outperiod）。当一个受试制剂与一个参比制剂进行生物利用度实验时，可采用两制剂双周期交叉试验设计；若试验包括三个制剂（两个受试制剂和一个参比制剂）时，宜采用三制剂三周期二重3×3拉丁方试验设计。

（三）试验设计

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如有T1和T2两个受试制剂同时进行生物利用度研究，所选参比制剂为R，若受试者为24人，则试验时将24名受试者随机分为A、B、C、D、E、F六组，每组4名受试者，见表21-2。如有制剂T与参比制剂R，若受试者为24人，则试验时将24名受试者随机分为A、B两组，每组12名受试者，按表21-1试验安排进行试验。23组别AB周期1TR2RT表21-2三制剂三周期二重3×3拉丁方交叉试验设计的试验安排表组别ABCDEF周期1T1T2RT1RT22T2RT1RT2T13RT1T2T2T1R表21-1两制剂双周期交叉试验设计的试验安排表24

二、溶出度

溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。药物溶出过程示意图二、溶出度25Noyes-whitney溶出速率方程：Ct<<Cs(一)溶出释药原理其中：dC/dt:溶出速度；S:固体的表面积；D：药物的扩散系数；h：扩散层厚度；CS:药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；C：t时间药物浓度。溶出速度常数

()sCChDSdtdC-=

ssKSCChDSdtdC=×=26

2.可能会产生明显不良反应的制剂：对于某些药理作用强烈、治疗指数窄、吸收迅速的药物，若溶出速度过快，口服后血中药物浓度很快达到峰值，就可能产生明显的不良反应。含有这类药物的制剂，应进行体外溶出度测定。1.生物利用度可能存在问题的制剂：①主药成分不易从制剂中释放；②久贮后药物溶解度降低；③在消化液中溶解缓慢；④与其他成分共存易发生化学变化的药物等。

(二)测定的范围

27测定的目的研究中药原料不同提取方法、共存成分、粉末的粒度与溶出度的关系考察制剂中的辅料、制备工艺过程对药物成分溶出度的影响分析中药制剂在临床上使用无效或疗效不理想的原因比较中药成分在不同固体剂型中的溶出度，建立中药制剂的质量控制指标探索中药制剂体外溶出度与体内生物利用度的关系(三)测定的目的28

溶出度的测定：转篮法（第一法）、桨法（第二法）和小杯法（第三法）。

容器的大小和形状：一般采用圆底烧杯，容积为1000ml，小杯法采用250ml。

转速：第一法与第二法规定50~200转/分，第三法规定25~100转/分。（四）测定方法29

溶出介质：水、人工胃液、人工肠液等。

测定方法：

量取规定量经脱气处理的溶剂，注入每一个操作容器内，加热使溶剂温度保持在（37±0.5）℃，调整转速使其稳定。取供试品6片（个），分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，经0.8μm滤膜