医学遗传学：第七章 多基因遗传病

回顾第九章分子病和先天性代谢缺陷病1、分子病、血红蛋白病以及异常血红蛋白病2、人类不同发育时期的血红蛋白组成和遗传控制3、α地中海贫血的四种主要类型（

HbBart’s胎儿水肿综合症、

HbH病、轻型α地贫、静止型α地贫）的血红蛋白特点和遗传基础；β地中海贫血的分类和血红蛋白特点4、苯丙酮尿症的代谢缺陷、主要临床症状和预防措施。发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎期HbGower1

2

2

HbGower2

2

2

HbPortland

2

2

胎儿期HbF

2

2

HbA

2

2(95%-98%)成人期HbA2

2

HbF

2

2人类不同发育时期的血红蛋白类型第七章多基因遗传病

(PolygenicDisease)

由多个基因和环境因素相互作用引起的疾病称为多基因遗传病（或复杂遗传病）。1.质量性状与数量性状质量性状(QualitativeTraits):

单基因遗传性状，人群中不连续分布(discretedistribution)数量性状(QuantitativeTraits):

多基因遗传性状，人群中正态分布(Normaldistribution)

一、多基因遗传质量性状与数量性状的区别比较点质量性状数量性状遗传基础一对基因控制多对基因控制性状变异表现呈不连续分布连续分布环境影响对环境不敏感对环境敏感研究方式侧重于家系调查侧重于群体调查①数量性状受多个基因影响；②基因都是共显性；③基因对表型作用微小，但有加性效应；④这些微效基因遵循孟德尔遗传定律；⑤基因的加性效应与环境因素共同作用，决定性状。2.多基因假说(Polygenehypothesis)多基因表型：肤色AABBCC极黑1615201561肤色的遗传模式TotalParentsF1F2微效基因(Minorgene)和加性效应(Additiveeffect)Xaabbcc极白极白很白稍白中等稍黑很黑极黑0123456两极端类型的婚配，子1代（F1

）为中间类型（接近两个亲本的中间值）。其中的变异由环境因素所致。子2代（F2）的变异范围比子1代（F1

）广泛，除环境因素外，更多是由基因重组所致。群体中的变异范围更广泛，但大多数个体都在平均值附近。3.多基因遗传的特点（CharacteristicsofPolygenicInheritance）二、多基因遗传病

属于复杂遗传病，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，有多基因遗传基础，称为多基因遗传病。易患性：一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下的患病风险。易感性：由遗传因素所决定的患病风险。阈值：个体患病所需的易患性的最低的限度。1.易患性和阈值（代表在某一特定环境条件下，个体发病所需的最低易患性基因数目）多基因病的阈值效应易患性在阈值之下的人群不发病。易患性大于阈值的人群发病。平均值易患性阈值患病人群变员数舒张压

-40----60------------90----130-mmHg例：原发性高血压高血压的易患性和阈值阈值正常个体发病率μ68.28%95.46%99.74%σ阈值越高(越低)，发病率越低(越高)。

群体易患性阈值与发病率的关系2σ

2.27%3σ

0.13%σ

15.86%发病率群体易患性平均值与阈值相距越远(越近

)

则易患性平均值越低（越高）发病率2.3%

易患性平均值阈值易患性0132发病率0.13%

群体易患性平均值与阈值的关系定义:某疾病（或性状）发生过程中遗传因素所起作用的大小，又称遗传度。遗传率（h2）的值在0~100%之间。2.遗传率(Heritability,h2)遗传度高（70～80%）:

控制环境因素较难控制发病遗传度低（30～40%）:

控制环境因素较容易控制发病

遗传率计算方法h2=b/r

h2为遗传率，b为亲属对患者的回归系数b=（Xg-Xr）/ag

Xg-Xr：群体与患者一级亲属的易患性平均值之间距离；

距离越大，回归系数越大，遗传度越高。ag：一般群体易患性平均值与一般群体中患者亲属易患性平均值之间的标准差数

r为亲缘系数，一级亲属1/2，二级亲属1/4，三级亲属1/8（1）Falconer公式：根据群体调查结果得到某疾病的群体发病率和患者亲属发病率，然后计算疾病遗传率。其计算公式为：

例如，先天性房间隔缺损在一般群体的发病率为1/1000，在患者一级亲属的发病率为3.3%,遗传率计算如下:根据一般群体发病率1/1000,可以由X和a值表查得:Xg=3.090,ag=3.367根据患者一级亲属发病率3.3/100,可查得Xr=1.838b=（Xg-Xr）/ag=(3.090-1.838)/3.367=0.372h2=b/r

=0.372/0.5=0.744

由此得出遗传率为74.4%

Xg、Xr和ag可根据相应群体发病率查X和a值表得知

h2=(CMZ–CDZ)/(1–CDZ)CMZ—一卵双生子同病率；CDZ—二卵双生子同病率例如:对狂躁抑郁型精神病的调查表明，在15对单卵双生中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对，试问狂躁抑郁型精神病的遗传率为多少?由此算出:一卵双生子同病率67%,二卵双生子同病率5%h2=(CMZ–CDZ)/(1–CDZ)=（67－5）/（100－5）=65%*以上两种方法仅适用于计数资料，即是否发病，没有考虑疾病的表现程度

（二）Holzinger公式

遗传率值是由特定环境下特定人群发病率求得，不宜外推到其他人群和其他环境。遗传率是群体统计量，用到个人毫无意义。以上算法仅适用于没有遗传异质性，也没有主基因效应的多基因遗传病。说明：疾病名称群体发病率（%）先证者一级亲属发病率（%）遗传率（%）哮喘4.02080精神分裂症1.01680原发性高血压4～820～3062消化性溃疡4.0837Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535冠心病2.5765先天性髋关节脱位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨结肠0.022（男性先证者）808（女性先证者）无脑畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂±腭裂0.17476腭裂0.04276常见多基因遗传病和先天畸形的发病率和遗传度3.多基因病的特点：

家族聚集现象

发病率与患者亲属级别相关

群体发病率有种族差异

近亲婚配时子女患病风险增高

环境因素对发病影响大

多为常见病，群体发病率较高某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险

发病风险一卵双生一级亲属二级亲属三级亲属疾病群体发病率唇裂±腭裂0.001×400×40×7×3足内翻0.001×300×25×5×2先天性髋关节脱臼0.002×200×25×3×2先天性幽门狭隘0.005×80×10×5×1.5发病率有种族差异

疾病名称群体发病率中国人美国人脊柱裂0.0030.0025无脑儿0.0050.002唇/腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髋关节脱臼0.0150.007唇/腭裂4.多基因病的再发风险估计

（1）Edward公式：

f:一级亲属的再发风险

P:一般群体的患病率

适用条件：群体发病率=0.1%~1%,

遗传率=70%~80%（2）亲属中的患者数量越多，一级亲属的再发风险越高。阈值易患性低高夫妇携带的易患性基因少夫妇携带的易患性基因多例：精神分裂症家系中患病人数越多，患者亲属的再发风险越高双亲患病数012一般群体

发病率（%）遗传率（%）患病同胞数患病同胞数患病同胞数0120120121.01001714112434636567801614818284147525014849151521260.11000.141151626626364800.131041423606162500.11313971115（3）患者病情越严重，一级亲属的再发风险越高。易患性低高阈值单侧唇裂患者（带易患性基因少）双侧唇裂＋腭裂（带易患性基因多）例：唇裂遗传

再发风险与病情严重程度有关病情同胞的再发风险(%)单侧唇裂2.46单侧唇裂并发腭裂4.21双侧唇裂并发腭裂5.74（4）当群体发病率有性别差异时：发病率高（阈值低）的性别患者后代发病风险低发病率低（阈值高）的性别患者后代发病风险高阈值低高

易患性平均值0.5%0.1%

例：先天性幽门狭窄群体儿子女儿男性0.55.52.4女性0.119.47.3（5）再发风险随亲属级别的下降而迅速下降。（三级亲属的患病率已接近一般群体）1、身高是一种多基因遗传性状。两个中等身高的人婚配，后代身高可能为：

A.极高B．极矮Ｃ．中等身高Ｄ．极高或极矮或中等身高Ｅ．极高或极矮2、有关多基因病的复发风险下述哪点是正确的？Ａ．多基因病的复发风险与患者家系患病人数无关Ｂ．患者病情越严重，其后代复发风险增高Ｃ．遗传度低的多基因病后代复发风险高Ｄ．两个多基因病患者结婚，生出患儿的可能性是1/2Ｅ．两个多基因病患者结婚，生出患儿的可能性是1/43、多基因遗传病的遗传特点，下述哪些是正确的？Ａ．至少两对以上的基因起效Ｂ．基因是共显性的Ｃ．遵循孟德尔遗传定律Ｄ．也受环境因素影响Ｅ．发病率与性别有关习题教学要求1、掌握多基因病及易患性、易感性、阈值、遗传率等概念2、掌握多基因病的特征及复发风险的估计3、熟悉多基因遗传的概念及多基因遗传的简要理论基础Theend!Pituitarydwarf120cm165cmaaAA/Aa垂体性侏儒和正常人群的身高分布GeneticAnalysisofQualitativeTraits:变员数舒张压

-40----60------------90----130-mmHg原发性高血压在一般群体中的分布正常个体原发性高血压患者GeneticAnalysisofQuantitativeTraits:F2

ABCaBCAbCABcabCAbcaBcabcABCaBCAbCABcabCAbcaBcabcAABBCCAaBBCCAABbCCAABBCcAaBbCCAABbCcAaBBCcAaBb