药物代谢动力学在药物研发中的意义和作用

药物代谢动力学在药物研发中的意义和作用

药物代谢动力学是一种使用数学处理方法的定量方法，定量介绍药物和其他外源性材料在体内的动态变化规律，以及身体对药物吸收、分布、代谢和排泄的处理以及药物的性质和毒性。探索药物代谢转化的路径，正确验证药物代谢产物的结构，研究药物代谢产物的有效性和毒性。本文提供了具有药物效应和毒性的靶器官，阐明了药物效应和毒性的物质基础，并阐明了药物效应与毒性以及药物浓度之间的关系。药物代谢动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中,贯穿于药物发现与开发以及药物上市的始终,已成为当今药物研究深度的一个重要标志。1药物筛选和代谢研究的重要性传统的药物研究多采用“串行”研究模式,即先后启动不同专业学科的工作,其中药物代谢和毒理学评价滞后于其他专业,是对已“成型”的药物进行研究,其研究目的基本是为临床前的新药申报。在药物发现阶段,过多的侧重于“构-效”关系研究,尽管是对创新化合物的系列结构进行改造和修饰,也仅仅是为了提高化合物对受体的结合及药理活性。据上世纪90年代的统计数据表明,新药研发失败率的40%是由于化合物不良的代谢性质造成的。传统的药物发现是化学和药理学驱动的,主要以筛选和验证具有潜在治疗活性的成千上万个化合物和自然底物为基础,缺乏对药物靶标和药物功能的认识,因此筛选是耗时、费力且效率低下的。基因组计划的实施以及分子生物学的出现,为靶标的研究带来了前所未有的机遇。基于靶标的药物研制,其靶特异性高,副作用小并能加速药物发现的速度,减少临床前和临床研究的失败率,现代药物的发现模式转变为:基因→蛋白靶标→筛选发现先导化合物→先导化合物结构优化→在动物及人体验证安全性和有效性,药物研究已经由初始的经验性、偶然性研究发展到现今的理论性和科学性研究。尽管化合物的数量每年呈指数增加,但最终上市的药物并未增加,人们逐渐认识到绝大多数化合物是高代价的淘汰品。如何提高药物发现的命中率和新药研发的成功率已成为备受关注的焦点,按学科专业分阶段实施的新药研发传统模式必须改变,药物开发的瓶颈已经从先导化合物结构的产生转向研究具有优良生理特性和预期临床结果的有效药物,寻找在药物研发的早期阶段可以整合诸如药代和毒性等体内特性的研究已成为当务之急。在药物早期发现期间,药物代谢研究应早期参与到药物筛选中,开展待选化合物代谢性质的评价和预测,并指导合成代谢性质更好的有效药物。近年来,国外各大制药企业十分重视早期代谢预测,从计算机辅助预测、体外预测和整体动物体内预测,建立了各种各样的代谢快速预测模型,将不同模型组合,对处于不同研究阶段的化合物,采用相应的模型和技术,开展化合物的吸收、分布、代谢、排泄性质快速预测,尽量避免代谢性质不良的化合物当作药物进行研究和开发。可有效提高药物筛选的命中率,减少盲目与风险性,提高整个新药研发的成功率。2药物代谢动力学在药物开发中的应用2.1生物利用度及代谢理想的药物要有优良的药效和较低的毒副作用,同时还应具有良好的药动学性质,其中包括:适中的溶解度;中度蛋白结合率;吸收与生物利用度较好;具有期望的靶位分布;代谢稳定性好,适宜的体内时程;具有多酶介导代谢且没有明显的酶抑制和诱导作用;所生成的代谢产物无毒或毒性较低。在设计新的化合物时,参考药物代谢动力学参数,分析药物结构对参数的影响,从中找出结构与代谢之间的规律,再用以指导新化合物的设计与结构优化,发挥药物代谢动力学对新药设计的指导作用。2.1.1组合药物代谢动力学评价模型随着组合化学和高内涵通量筛选技术的发展,促进了活性化合物发现,这些活性化合物能否成为药物,还取决于它的药代性质、安全性等。对这些化合物药代特性评价需要有快速、简单、通用、有效的高通量筛选方法。伴随着高灵敏、高特异性液质联用的广泛应用,产生了组合药物代谢动力学评价模型和新技术。应用在体肠回流模型、肠襻模型、外翻囊模型、人工膜模型、P-gp模型和Caco-2模型评价化合物的吸收特性;应用肝细胞原代培养、HepG2细胞和肝切片评价化合物对药酶的诱导作用;应用肝细胞悬液、肝切片、微粒体和c-DNA表达的代谢酶评价化合物的代谢稳定性;应用微粒体、c-DNA表达的代谢酶和肝细胞悬液评价化合物对药酶的抑制作用;应用小动物盒式给药小型综合评价化合物的代谢特性。盒式给药和鸡尾酒测试新技术的出现,缩短了动物实验、样品处理、建立方法和测试所需的时间,极大的提高了工作效率,加快了我国创制具有自主知识产权新药的步伐。2.1.2增加药物的作用药物经机体代谢作用可发生活性增强或降低、解毒及产生毒性,研究药物的代谢过程和发生代谢的结构部位,以便寻找和发现新的先导化合物。大部分药物进入体内经转化后活力减弱甚至消失,若对药物分子进行化学修饰防止其快速失活,则可增加药物的作用。例如:硝苯地平二羟基吡啶上的2-甲基连接上烷基侧链后,得到氨氯地平,改变结构后,药效不变,清除率降低,首过作用减弱,半衰期延长,生物利用度提高。蛋白多肽类药物的生理活性强,疗效高,但生物半衰期短,稳定性差,生物利用度低,通过化学修饰,可以明显提高生物半衰期和生物利用度,提高药效,如血管靶向肽Ala-Pro-Arg-Pro-Gly(APRPG)与疏水性的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺共轭,形成改良的DSPE-PEG-APRPG脂质体,可以在肿瘤部位有较高的浓度。2.1.3确定复合用药细某些药物通过生物转化过程可将无活性的化合物转化为具有特定生理活性的物质(称前药),也可通过Ⅱ相酶的共价结合反应产生有生物活性的代谢物,与原型药物相比可能安全性更高,因此可作为候选药物的一个来源。扑热息痛是非那西丁的O-脱乙基代谢物,镇痛作用比母药更强,且不导致高铁血红蛋白血症及溶血性贫血,临床使用更安全。抗过敏药氯雷他定被吸收后,很快降解为对H受体活性更强的去羧氯雷他定,药效高于母体药物,可直接合成该代谢物作为药用。2.2血药浓度与药物作用的关系药物产生药理效应,必须分布到靶部位,维持一定的浓度,并与作用部位产生受体-药物相互作用,产生一定的效应。通过PK-PD研究可以探索药物的作用机制,机体内外环境因素对药物体内过程的影响,评价新药或新制剂开发研究的前景,也有利于研究药物治疗的个体差异。药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关,与血药浓度的关系比剂量关系更密切;不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差异;正常动物对某种药物和受体部位之间的个体差异很小,血药浓度相同,在不同动物出现的作用亦相似。速尿利尿作用强度与血药浓度、尿流量和Na+排出量存在着良好的线性关系。水杨酸的血药浓度在50~100mg/L出现镇痛作用;大于250mg/L则有抗风湿作用;在350~400mg/L具有抗炎作用;达到500mg/L则出现毒性;当达到1600~1800mg/L则引起中毒死亡。因此药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。维生素D3被摄入体内以后,首先是在肝脏中通过羟化酶在25-位引入1个羟基,然后又在肾脏中在分子的1-位引入第2个羟基,成为骨化三醇才具有活性的。手性药物单体S-布洛芬具有抗炎镇痛作用,而R-对映体则没有活性,药代研究表明口服消旋体布洛芬后,R-对映体在胃肠内可部分转化为S-布洛芬,发挥药理作用,且在胃肠道内停留的时间越长,转化程度越大,实验也证实体内两对映体的比率与药物从制剂中的吸收速率呈显著相关性,这可能是由于肠壁异构酶参与了吸收过程。如果没有药代的参与,得出的结论与疗效或不良反应的发生有时不一致,甚至会错误地指导临床用药。2.3口服缓释控释制剂的基本原理理想的药物剂型是有效、安全、稳定、均匀和适用性的统一;药物代谢动力学可以有效的评价和筛选药物剂型,为临床合理用药提供科学依据,保证临床用药的安全性。药物缓、控释制剂和靶向制剂已成为国内外为研究的热点,具有减少用药次数、维持稳定的有效治疗药物浓度、或靶向到效应部位和降低毒副作用的优点,通过对制剂代谢动力学研究,可有效的评价各种剂型是否达到预期的研究目的。口服缓释控释制剂是根据药物的扩张、溶出、渗透及离子交换等理化性质和胃肠道的生理特性,用制剂的手段延缓药物的释药速率,使药物在体内保持较长的有效治疗浓度,达到较好的治疗效果。靶向制剂是利用脂质体、微球、抗体和糖基体等载体,把药物靶向输送到特定器官,通过改变药物分子的环境,提高药物的溶解性和稳定性,改变药物的动力学性质,使靶部位的药物浓度提高,并维持较长的时间,以获得缓慢释放和较好的治疗效果。2.4复方药的作用方剂是中药的主要形式,也是中药的特色。中药复方药物代谢动力学研究是中药现代化的重要组成部分,研究中药活性成分、组分、单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄动态变化规律,有助于阐明方剂组方原理,如方剂配伍的增效减毒,归经与药物组织分布的关系等;有助于说明某些中药的作用机理,如茵陈的药酶诱导作用与解毒、保肝功效的关系。中药中每一味药物本身就是一个复方,其作用实际上是多途径、多环节、多靶点协同作用,对于复方更是如此。复方的治疗作用,可以认为是各药的协同作用的总作用,其众多的活性成分可视为“活性分子群”,与中医用药的“君、臣、佐、使”原则认识单味药在方剂中的作用有相似之处。药物口服以后,经过胃酸、各种消化酶和体内菌群和机体的代谢作用,真正起药效作用的物质不一定是原来存在于中药或单味药中的化学物质,可能是代谢转化后的新化学物质。对于药物代谢动力学研究来说,要认识真正的有效成分的作用,必须设法阐明活性成分在吸收、分布、代谢的全过程中所发生的一系列化学变化。近年来发展的血清药理学研究是一种研究中药活性物质的新方法,通过测定血中或靶器官中主要药效成分或毒性成分,考察不同配伍的“君、臣、佐、使”关系,考察不同配伍对靶组织分布的影响,以说明组方原理或为优化组方提供依据。通过血清全指纹图谱分析,比较不同拆方对指纹图谱的影响,分析不同味药在血清峰群的贡献以及峰群与药理效应的关系。直接研究用药后血液中的有效成分,可能会使研究过程简化、发现有效成分的机率提高,对复方药物的活性物质研究可能更为适宜。2.5毒性试验结果的安全性评价药物代谢动力学与毒性试验相结合,探讨药物毒性或不良作用发生和规律。毒代动力学伴随毒性实验,应用毒性作用剂量,定性或定量研究药物吸收、分布、代谢和排泄的变化规律。药物毒代动力学作为非临床和临床试验间的桥梁,其主要任务是提供毒代动力学数据和比较全身暴露、毒性与时间之间的关系,重点解释毒性试验结果。许多毒理研究表明,全身暴露程度与它们的血药浓度或组织浓度相关性比效应与给药剂量的相关性好得多。通过毒代动力学研究可以阐明重复给药的暴露延长对代谢过程的影响,包括对代谢酶的影响(如药物代谢酶的诱导或抑制);描述在毒性试验条件下所达到的全身暴露与毒理发现的内在联系;通过比较动物与人的全身暴露将有助于评价这些毒理发现与临床安全性的关系;解释药物在毒性试验中的毒理学发现或改变。为临床前毒性试验设计(动物种属、剂量、剂型、给药途径与频率的选择)提供依据;分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值,如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害,可为后续安全性评价提供信息。结合PK试验结果,可求得有效浓度/中毒浓度的安全范围。提示可能毒性靶器官,例如在组织分布研究中发现骨髓蓄积,则应考虑骨髓可能是毒性靶器官,在后续毒理试验中要相应增加对造血功能、血细胞形态学的考察指标;代谢产物研究可能提示毒性作用机制,例如大剂量对乙酰氨基酚可导致肝坏死,代谢研究发现对乙酰氨基酚的主要代谢产物是羟基化产物,该羟基化产物与谷胱甘肽结合而解毒,但在过量的情况下,剩余的羟基化产物还会与肝细胞内的酶和调节蛋白结合,从而导致肝损伤;也有助于评价药物在不同种属、性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应,支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案。2.6药物代谢动力学研究临床药物代谢动力学主要是阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄规律。代谢产物动力学研究首先要比较在人体内与动物体内代谢转化是否一致;对人体具有生理活性的主要代谢产物,应同时进行其临床药物代谢动力学研究。药物与药物相互作用的动力学研究,阐明新药在治疗相关适应症的条件下,药物相互作用对其临床药物代谢动力学规律的影响。对药物上述处置过程的研究,是全面认识人体与药物间相互作用规律不可或缺的重要组成部分,既是临床制定合理用药方案,亦是个体化药物治疗的科学基础,还可以预测毒性反应的发生。在临床给药方案设计中,药物剂量的确定,多剂量给药间隔时间的确定,均需要药物代谢动力学研究,方能做出正确回答。若给药剂量太小,则无效;剂量太大,则容易引起中毒;给药间隔时间长则不能保持体内有效的血药浓度;若给药时