中美药典药品分析方法和方法验证

中美药典药品分析方法和方法验证QunLiSep.26,2012Contents1.中国药典与美国药典概论2.美国药典中的药品质量论述3.如何依据美国药典建立分析方法4.如何依据美国药典进行分析方法验证和转移5.如何保障企业通过FDA常规年检并与世界接轨1.中国药典与美国药典概论美国药典概论中国药典概论美国药典全名中国药典全名美国药典/国家处方集中华人民共和国药典出版状况同版状况USP1820年出第一版CP1953年出第一版1950年以后每5年出一次修订版共出9版，1963年版、1977年版NF1883年第一版，1980年15版起并入USP1985年版、1990年版、1995年版、2000年版、2005年版美国药典最新版本USP35-NF30中国药典最版2010年版2012年5月1日生效2010年10月1日生效美国药典概论美国药典概括内容及法律效力：USP-NF是2个官方的汇编，美国药典(USP)和国家处方集(NF)的组合。包括的标准：药品、剂量形式、原料药、药品辅料、生物制品、复合制剂、医疗设备、膳食补充剂、与其他疗法。USP-NF重点内容与特色4500多篇各论，其中包括原料和制剂的特性、效力、含量、纯度、包装和标签等各方面的规范。240多个附录，在化验、测试和程序等方面提供明确的分步指导重点明确的图表和组合索引，有助于查找所需信息试药、试液、指示剂及对照品USP-NF各论质量标准中包括成分名称或制剂名称、定义、包装、储藏和标签要求和检测项目。检测项目中包括一系列检测、测定方法、允许误差和合格标准。这些测试和程序必须采用USP法定标准物质。只要符合各论和相关附录的要求，原料药及制剂的规格、含量和纯度将得到保障。联邦食品、药品和化妆品法案法律认可国际影响力美国法律规定USP-NF作为在美国销售药品的法定药品质量标准。为避免因劣质产品或指示不当而引起的指控，在美国销售的药品必须遵循USP-NF中的标准全球已有130多个国家/地区采用USP标准。有些国际管理机构和政府已将USP标准纳入自己的法律范围，以帮助保护在该国家/地区生产或进口到该国家/地区的产品的质量。美国膳食补充剂纲要(USP-DSC)2009年美国药典推出的USP膳食补充剂纲要DSC提供了营养药领域合适的、无偏差的、科学合理的规范，为厂家生产的产品购买的主成分，提供相关的分析方法的综合资源。DSC所提供的标准和信息用以帮助新产品开发，制造和测试，原料质量控制；国际质量控制和cGMP审计准备，设置和验证标准操作程序，进行在生产过程中和批量生产过程中和批量生产测试和准确的包装，标签和产品储藏。USP-DSC所包括内容DSC包括550种以上有关膳食补充剂、食品成分和其他USP-NF及FCC膳食补充剂成分的各论-特性、质量、纯度、效力的文件规范。DSC还包括与各论、参考表格(如维生素和矿物质的国际参考剂量)、FDA和工业贸易团体的监管和指导文件、宏观和微观图片(仅提供英文版)与表格，还有HPLC/TLC/GC色谱(仅提供英文版)(全彩共几千张)相关的USP-NF附录(GC)和FCC测试和化验。此外常用的饲料原料的DSC功能案例评论：查看英文样本和案例审查。USP-DSC国际影响力和监管考虑USP-DSC虽然在美国出版，但全球的监管机构、制造商、供应商和其他食品补充剂使用者都在使用USP标准。DSC在建立和管理质量方面是经验检验可靠的工具。使用有助于促进买家与供应商的关系，并保护全球供应链。USP-FCC(食品化学法典)2006年，USP收购了FCC。FCC采用印刷版和在线电子版两种格式每两年出版一次，以订阅形式提供正文和增补内容。它拥有约1100个食品级成分的各论标准USP-FCC内容：

FCC有两大部分：各论和附录。各论按字母顺序排列，一般论述按某种单一成分。USP-FCC单一成分的各论包括：化学结构、化学式、化学量、INS登记号、CAS号、功能、定义、包装、贮藏、标签要求、红外光谱若干涵盖一组物质的“系列”各论：其中包括“酶制剂”、“食物淀粉”和“香料油树脂”。此外，检测项目中包括一系列检测、测定法和合格标准。各论还指明USP标准物质标准或执行检测所需的其他材料。USP-FCC虽然在美国出版，但得到了全球的监管机构、制造商、供应商和其他食品成分使用者的公认。如今，全球已有130多个国家/地区采用USP标准。USP标准物质2800多个项目组成，其中涉及原料药、相关杂质、残留溶剂、生物制剂、辅料、植物性治疗药物、聚合物、近红外和溶出度校正片、显微照片以及熔点标准。USP标准物质与USP-NF、USP-FCC和USP-DSC中发物的文件标准密切相关。USP标准物质以USP-NF中的法定各论为直接基础，这些各论中的标准和程序由美国食品药品监督管理局(FDA)强制实施。因此，USP标准物质是美国公认的权威标准，使用USP标准物质能够有效保证药品是否遵守法定要求。怎样查找USP标准物质分类索引(A-Z)该在线索引使用起来十分方便，只需要按照USP标准物质的英文字母排列顺序查找即可，并可从USP网上商店中直接购买。每日列表该资源仅提供在线电子版，每日更新，列出所有USP标准物质以及当前批次、带有效使用日期的以前批次和价格。PDF和XLSUSP目录

USP目录是一份每2个月发布的在线刊物()，而印刷版则每年发行三次，分别为1月、5月和9月。USP目录列出了所有USP标准物质以及当前批次、以前批次及有效使用日期、纯度值、CAS号和价格。中国药典概括内容2010年版药典收载品种4567种，新增1386种。第一部收载内容为中药名材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂。每个品种有以下项目：中文名(汉语拼音与拉丁名)、来源、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、制剂等。第二部收载内容为化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等。每个品种有以下项目：品名(包括中文名、汉语拼音与英文名)、有机药物的结构式、分子式与分子量、来源或有机药物的化学名称、含量或效价规定、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、制剂等。第三部收载内容为生物制品，包括疫苗、抗毒素和抗血清、血液制品、重组DNA制品、体内诊断制品和剂型的不同有以下项目：品名(中文名、英文名、汉语拼音)、定义、组成及用途、基本要求、制造、检定、(原液、半成品、成品)、保存运输与有效期、使用说明等。中国药典法律效力中国药典已被世界卫生组织认定为中国官方药典。具有国家法律效力的，记载中国药品的标准、规格的法典，是中国药品生产、供应、使用和管理部门检验药品的共同依据。中国药典是SFDA的强制执行标准，也是我国药品生产、经营、使用、管理、检验的法律依据。中国药典国际影响力中国药典2010年版一部已经成为国际上具有影响传统药标准，中国药典2010年版二部收载的技术方法已经达到国际先进水平。中国药典2020年版三部也成为世界上收载生物制品种类最多的国家药典。中国药典与美国药典、欧洲药典、英国药典一起被世界卫生组织列为制定国际药典的主要参考。2015版中国药典

2011年11月15日至16日，2011年第十届药典委员会全体会议在北京召开。大会主题科学引领，同步发展，求实创新。

抓住化学药和生物制品与国际同步发展的历史机遇。国际药典国际药典由世界卫生组织(WHO)编篡。出版状况：第一版：1951年和1955年出版了2版，1959年出版了增补版。出版以英语、法语和西班牙事三种语言。并被翻译成了德语和日语。包括了344个药品原料和183个药物剂型各论(胶囊剂、注射剂、片剂和酊剂)，还有84种试验，方法以及通则。第二版：1967年以药物制剂质量标准名称出版，其标题为国际药典第二版。第二版收载了第一版所没有的162个药物制剂质量标准，基于第一版的反馈，各论删掉了114个，同时增加了新的分析方法。第三版：1975年决定应该更关注发展中国家的需要，并且只推荐已被证明合理有效的，经典的化学技术。在世界范围内广泛应用的药物被优先考虑，重点是这些药物的治疗价值。卷1(1979)为通用分析方法；卷2(1981)和卷3(1994)为世界卫生组织基本药物示范目录中的大部分药物的质量标准；卷4(1994)为有关物质、方法的信息，以及药品原料、赋形剂的一般要求和质量说明，以及剂型。当前为卷5(2003)，为制剂通则以及药品原料和片剂的质量标准，这实际上将涵盖目录上的有机合成药物以及一些抗疟疾药物及其最广泛应用剂型的所有各论。第四版：2006年发面了国际药典第四版，2008年对其进行了第一次增补，2011年又对其进行了第二次增补。国际药典官网：/phint/en/p/about/国际药典编篡目的：世界卫生组织章程的第2条指出：该组织的作用之一是“用于发展、建立和促进有关食品、生物制品、药品以及类似产品的国际标准”。国际药典专为所选药品、辅料和剂型的质量标准达成一个全球范围的统一标准性文献。各国广泛使用的药品都注明了优先级。高优先级表示对世界卫生组织卫生计划很重要的药品，并且很可能在其他药典中没有出现，如新型的抗疟药。国际药典与美国药典美国药典国际药典历史发展情况1820年第一版最新版USP35-NF30第一版：1951和1955出了两卷，1959年出了增补版。最新版本为第四版，2006年发布，2008年每一次增补，2011年第二次增补包含信息量4500多篇各论。240多个附录，在化验、测试和程序等方面提供明确的分步指导344个药品原料,183个药物剂型各论，84种试验、方法以及通则。应用范围全球已经有130多个国家/地区采用USP标准。有些国际性机构和政府已将USP标准纳入自己的法律法规，以帮助保护在该国家/地区生产或者进口到该国家/地区的产品的质量世界卫生组织(WHO)着重于全球疾病控制和预防，调整与协调作用不加强，尤其是在艾滋病、SARS、禽流感、结核、疟疾等严重威胁人类健康和安全的全球性疾病。WHO发挥了不可替代的作用。USP提供验证原料药和辅料服务美国药典编制机构提供严格的原料药和原料药辅料质量验证。这样就可以保证生产厂家，质量管理机构和消费者通过USP验证记号其产品的高质量。药品或医用装置的质量纯度、规格低于相应的官方质量标准（联邦食品、药品和化妆品法规501（b）的规定，就可以将上述产品认定为不合格产品。美国药典机构验证记号在生产标签上，可附于产品生产证书上，以表示产品的质量和品质。美国药典中的药品质量控制论述药品质量控制的重要性

API

DevelopmentFormulationDevelopmentBA/BEStudiesContractManufacturingDossierCompilation(eCTD/ANDA)药品质量控制的重要性QualityAssuranceAnalyticalDevelopmentProjectManagementFormulationDevelopmentGLOBALCROIntellectualProperty药品质量控制的重要性与分析方法关系DesiredState-ManufacturingQualitybyDesignRiskManagementContinuousImprovement/InnovationQualitySystemProcessAnalyticalTechnologiesEfficientIntegratedSystemDesiredState-Regulatory药品质量系统Q8:PharmaceuticalDevelopment,inoperationMay2006Q9:QualityRiskManagementQ10:PharmaceuticalQualitySystemQ10Q8Q9药品质量控制的重要It’snotaquestionhowwelleachprocessworks.Thequestionsishowwelltheyareallworkingtogether.cGMPQualitySystemcGMPInitiative当前GMP启动Implementation当前GMP形成QualitybyDesignQualitycannotbetestedintoproduct.Qualityhastobebuiltinbydesign.Realtimeassurance.Continueimprovement.OverviewChartofpharmaceuticalQualitySystemContinueImprovement

ActManagementResponsibilityResourcesManagementDesign&ProductionRequirementscustomersRegulatoryMeasurement&EvaluationQualityproductCustomerSatisfactionInputPlanDoCheckOutputSciencesQualitybyDesignRiskManagementSciencesCAPATrendingSPCCAPASPCStatiaticalProcessControlTwosourcesofvariation:nature(alsoknownascommon)andassignable(alsoknownasspecial)causes.Iftheobservedvariabilityoftheattributesofaprocessiswithintherangeofvariabilityfromnaturecauses,theprocessissaidtobeunderstatisticalcontrol.SPCprovidesrealtimeanalysistoestablishcontrollableprocessbaseline;learn;set;anddynamicallyimproveprocesscapabilities.FDA要求文件存档和GMP操作程序审批文件存档是GMP的一个重要方面所有GMP文件都要经过审批GMP文件和记录的一些规定：文件是生产记录GMP文件是法律记录反复检查确保正确GMP工作必须做记录，而且必须记录下当时的工作记录用的笔和笔的颜色是必须得到提前审批的药品质量控制与药品分析方法关系集中精力发展产品质量是塑造未来医药发展的关键用来评价产品质量的关键手段：药物分析技术、药物分析方法药品分析测试必须提供现实的工作状态和当时的真实质量信息未来分析方法必须与生产线相连，在线测试用先进技术从大量的信息中提取有用的信息。QbR(QualitybyResponse)

FDA设计了一系列问题，并要求厂家在仿制药(ANDA)申请时逐一回答。QbD(Quality

by

Design)

FDA要求制药厂对每一个生产过程进行设计，以达到控制产品质量的最终目的。当前和未来药物发展操作方式AspectCurrentQbDPharmaceutical

Development优化中用不定量、随机、集中系统的、多元的、集中控制策略和容纳性Manufacturing

Process固定方法调整设计空间、处理公司质量体系Process

Control一些生产测试用新技术监测操作过程和趋势Product

Specification通过批次数据初级认识质量基于产品特质成为一部分质量控制策略Control

Strategy通过测试和检查风险因素控制策略，即时处理ExampleofQbDApproachProductprofileQualityTargetproductprofile(QTPP)CQAsDetermineCriticalqualityattributes(CQAs)RiskAssessmentLinkrawmaterialattributesandprocessParameterstoCQAsandperformriskassessmentDesignSpaceDevelopadesignspaceControlStrategyDesignandimplementacontrolstrategyContinualImprovementManageproductlifecycle,includingcontinualimprovementProcessAnalyticaltechnologies美国药典将分析方法划分为四个领域定量测定主要或活性成分测定杂质或降解物测定与特性有关的参数(例如：溶出度、释放度)成分鉴定测试美国药典来源与权威性社会保障法规定，药品和生物制品是由医药的药房和药物疗法委员会批准列入USP-NF中。美国药典尝试包括在美国销售的所有API和药品，并会收集所有通过FDA批准的药物。制造商必须提交的信息，包括拟定的标准和足以发起或形成这一产品各论的具体分析方法。USP和FDA关系美国药典和FDA一起为保护公共健康、促进药品、膳食补充剂、食品质量和安全而工作。2010年11月USP-FDA合作在USP总部建起私家和公众合作历史和成功的展出。美国药典公约私人非盈利机构发展及修正公共药典或公共标准其内容包括：强度、纯度、质量、包装、标签、命名原则等食品和药品管理局政府机构强制实行公共标准安全、功效、新药/仿制药(私有执照)市场，生产过程等审批FDA强制实施USP-NF标准FDA工作人员作为USP标准委员会联络员FDA可以要求USP发展或修改标准FDA可以评价USP建议的标准FDA工作人员参加USP科学会议FDA和USP工作人员分享科学信息，工业趋势，关注点等。USP经常评价FDA建议的行为USP工作人员支持FDA，参加FDA咨询委员会FDA和USP合作做研究和发展协议如何组建符合FDA要求的药物分析实验室分析实验室分为2类：分析方法开发(R&D)质量控制(QC)原料药生产分析实验室药品生产实验室原料药生产厂的分析实验室分析发展部(QR)做分析方法开发无菌原料药小分子化学药生物药质量控制部门(QC)和生产同步操作，检测生产进程遵循当前GMP的原则遵循FDA对工业指导原则-Q7A

GMP遵循FDA对工业指导原则，工艺验证通则与实践怎样遵循FDA监管条令建GMP分析实验室？标准操作步骤设计先分步骤地预写GMP工作区标准操作过程表格、标准书写样本和操作手册。QualitySystem&ManucfacturingProcessApproachtoPharmaceuticalcGMPregulations(21CFR211)andCDERExpectationQualitybyDesignRiskAnalysisandmanagementResourcemanagementChangecontrolTheQualityUnit(Qualitymanagement)DefinemanagementresponsibilitiesOrganizationalStructureQualitypolicesQualitysystemreviewCAPA如何依据美国药典建立分析方法根据题目所要达到的目的作分析方法选择ProblemrequiringchemicalanalysissetanalyticalrequirementIdentifyexistingmethodordevelopnewmethodEvaluatemethod-fitforpurposeasusedinthelaboratoryAnalyticalworkproceedsAnalyticalrequirementre-statedintermsofwhathasbeenaccomplishedDevelopmethodFurtherdevelopmentfeasibleRelaxanalyticalrequirementUnabletodoworksubcontract?YESNOYESYESNO在方法设计中须考虑的因素分析物的理化性质溶解度，PKA样品制备柱子选择：正相、反相、离子交换等检测器：UV-Vis、荧光、示差、热偶峰形，分辨率，峰高，拖尾因子流动相：中性、低、高分析方法发展可分为：信息收集样品制备和前处理相系统的选择分析和仪器仪表优化验证如何选择分析方法QbD的评估方法基于风险评估方法仪器选择HPLC、GC、MS、NMR流动相的选择检测器的选择分析柱选择(正相/反相)分析方法选择基于分析物的结构基础选择适用的检测器和灵敏度方法方法可行和有可扩展性(批次生产研究)方法经常，易于使用准确、精密方法稳定性、耐用性好HPLC、GC、MS、MS/MS、FT-IR(IR，NIR，Raman)如何依据美国药典进行分析方法验证和转移FDA

guidanceforindustryAnalyticalproceduresandMethodsValidation(Aug.2000)ICHQ2AValidationofAnalyticalMethods:DefinitionsandTerminology(CPMP/ICH/381/95)ICHQ2BValidationofAnalyticalProcedures:Methodology(CPMP/ICH/281/95)ICHQ6ASpecifications:TestProcedureandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:ChemicalSubstancs(CPMP/ICH/367/96corr)质量三角形质量控制系统适用性试验分析方法验证分析仪器确认分析方法验证准则目的和介绍：本文件目的是提供一般指南关于色谱法(HPLC/GC)分析方法验证方案的起草工作。然而，所述的原则是适用于任何方法或检测用于大量原料药或最终的药物产品的质量控制测试。这些准则通常与USP、FDA和ICH提出的一致。参考文件：验证法定文件美国药典23页，<1224>章。审稿指南：色谱方法验证中心，药品评价和研究，FDA.1994年11月ICH的分析方法验证指南。责任和注意事项质量控制(QC)负责人员起草分析方法验证方案的工作，并提供供参考的文件。质量保证部门(QA)负责确保这一程序已适当地应用于分析方法验证草案。典型的分析参数精确度准确度线性范围耐用性检测限定量限专属性改进方法转移战略将知识建议进整体转让过程中构建成研发和QC整体所有权的方法发展和方法转移。共同拥有的、双向的、无缝的方法转移QC投入研发与开发方法研发与QC共同验证方法验证过程中使用QC更有资格必要时QC可变更/修改方法，并对相应分析人员进行资格培训。分析方法转移总结知识转移是一个成功的关键因素，如此可无缝隙和减少周期时间通过整个市场形象的发展过程中，知识是由R&D和QC合作最好收获需要研发和QC之间的协议来确定合作性质科学家和管理人员都需要有性能指标，以确保协议的履行。该协议应定期评估和优化，以满足组织的需要如何保障企业通过FDA常规年检并与世界接轨分析室类型内部设施：R&D或其他实验室内制造公司执行所有内部分析外部设施：合同实验室，为客户进行分析学术/政府实验室：除了执行其资助的研究项目外的分析FDA的cGMP符合性分析实验室组织/个人设施仪器/设备实验室控制-建设质量到运营中实验室记录和文件存档组织个人不同职能部门会不同辅料/原材料成品/稳定性原料药具体技术监管领班/分析员比例独立的同行审查质量部门/操作人员比率培训模块基于技术的基于核心模块基于对工作职责的选修培训技能水平评估具体的方法模块技术部方法客户端需要建筑及设施安全控制/限度接近雇员/访客身分识别灾难恢复计划灾难恢复小组的预定计划与电气故障，消防，空调故障，电脑故障，损伤，危险物料泄漏水系统

USP/级供水测试/每周监测清洁/管理程序和控制措施到位昆虫/灭鼠常规和持续监测应急电源短期：使用UPS用为关键操作。长期：柴油/天燃气发生器微型室的环境监测温度和湿度控制/监测室和样品储存区能够浏览警报系统系统必须提供即时的温度/湿度条件下的持续记录/跟踪变化控制-设施查出变化对整体运作的影响验证新的仪器/设备验证计划供应商评估用户的功能需求IQ/OQ/PQ一般测试计划和存档验证摘要系统验收和质量保证审批系统维护重资格化、变化控制、标准操作程序遗留系统的回顾性验证项目计划验证计划收集历史数据，以支持过去的操作，并证明继续使用验证摘要系统验收和质量保证批准系统维护。仪器/设备校准和维护M&C的程序-计量组操作/维护/校准/资格程序建立间隔基于使用，内部需求和供应商的建议校准可溯源到国家标准局(NIST)尽可能在M&C记录本中详细的存档有效的“标签”的系统保证不使用非验证/没维修仪器变化控制-设备接近验证的影响设备运行-PQ到IQ/PQ途径方法退休计划，关闭了的PQ建议质量到操作运营中质量方针：基于整体业务和管理理念，使命和目标质量体系的详细概述为员工提供明确的指导生产分析数据。文件控制容易获得SOPs/方法/法规如果使用LIMS，印刷的SOP/方法/法规过期合同实验室的具体挑战：其他指令不包括在方法里；实验室需要捕捉到这一信息的机制样品控制分配到控制位置每人都可追查(监管链)常规质量控制检查质量建设到运营的关键帮助防止数据的历史评价的需要要平衡成本与效益/风险平衡资格/日常检查每年由供应商服务双年度USP准确的重量资格每天S级重量检测色谱分析-超出系统适用性空白-过滤了样品和标准溶剂检查标准持续系统的适用性(每6小时)测试前加权的剂型基于仪器、柱、方法、客户和分析师有能力查询数据实验室记录/文档实验室记录数据为自由形式的文档建立标准预格式化的工作表有优势文档中的错误代码电子记录审计途径和盥洗室的能力备份归档和恢复查询。实验室记录/文档明确定义在程序中的原始数据第一个电子信号被数据系统捕获从Karl

Ficsher滴定的打印分析师笔记本记录样品重量。未使用的数据-加以解释，并详细记录：失败的QC分析师错误Regulatory

Compliance

for

Analytical

LaboratoriesFDA

Good

Laboratory

Practices(GL