上海药物所药物设计

药物设计中国科学院上海药物研究所10/7/20231DrugDiscoveryandDevelopment

2-3years3-4years

Newdrugdiscoveryisoneofthemostexcitingandstimulatingchallenges.RandomScreen10,000~20,000compoundsLeadCompoundsAndOptimizationDrugCandidatesPre-clinicalStudyclinicalStudy(phaseI,II,III)Market2-3years2-3yearsHowlong:10-12yearsHowmuch:US$250-350million,20%increaseperyearWhatresult:1of7newdrugscanrecovertheinvestmentandgetprofit?10/7/20232人们的理想－梦想

－能否设计药物？理论化学计算机和信息科学分子生物学药物设计10/7/20233锁钥原理药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（EmilFischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化10/7/20234药物设计方法间接药物设计

基于药物小分子结构2D-QSAR3D-QSAR药效基团模型方法直接药物设计

基于受体生物大分子结构从头设计方法数据库搜寻10/7/20235Hansch分析（1962）Hansch分析实际上是性质－性质关系模型定量构效关系现代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的10/7/20236三维定量构效关系一般采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场和疏水场的空间分布作为化合物结构描述变量DistanceGeometry（GMCrippen,1979）CoMFA（RDCramerIII,1988）CoMSIA（GerhardKlebe1994）10/7/20237CoMFA方法10/7/20238SteticFieldElectrostaticFieldHydrophobicityField银杏内酯类似物10/7/20239New1New2ChenJZ,HuLH,JiangHL,GuJD,ZhuWL,ChenZL,ChenKX,JiRY.A3D-QSARstudyonginkgolidesandtheiranalogueswithcomparativemolecularfieldanalysis.BioorgMedChemLett1998Jun2;8(11):1291-610/7/202310一个QSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症(AD)药物E2020(donepezil,2)的开发14，商品名为Aricept

。Cardozo等15,16通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对乙酰胆碱酯酶(AChE)有较高活性的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经过进一步的药理和临床前研究，选定化合物E2020进入临床研究获得成功。最后E2020由日本Eisai公司开发，1996年通过美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，是目前用于治疗AD效果较好的药物之一E202010/7/202311药效基团模型方法药效基团通常是那些可以与受体结合位点形成氢键、静电相互作用、范德华相互作用、或疏水相互作用的原子或官能团。10/7/202312ABCd1d2d3ABCd1d2d3ABCd1d2d3MolecularModelingConformationalAnalysisQSAR/3D-QSAR3D-PharmacophoreQueryStructure

3D-DatabasesACD-3D&CSD3D-StructuralSearchUNITY,ISIS-3DABCd1d2d3LeadCandidatesPharmacologicalScreenStructuralModificationDrugCandidatesforPre-clinicTestABCd1d2d3ReceptorBiophaseA'B'C'ABCPharmacophoreMapping10/7/202313基于结构的药物设计(1982年)根据靶标生物大分子的结构，设计能与其结合的小分子化合物从头药物设计（denovodrugdesign）数据库搜寻（分子对接，Docking）10/7/202314从头药物设计碎片连接法碎片生长法10/7/202315碎片连接法ONH4+ONH4+10/7/202316碎片生长法1234NH4+5NH4+610/7/202317数据库搜寻（分子对接）第一个基于结构的药物设计程序DOCK由加州大学旧金山分校的IDKuntz小组（1982）开发10/7/20231810/7/202319药物设计成功的例子4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究抗感冒药物（神经氨酸酶抑制剂）即将上市治疗青光眼疾病的药物（碳酸酐酶抑制剂）上市治疗糖尿病药物（醛糖还原酶抑制剂）上市10/7/202320HIV-1蛋白酶晶体结构活性位点HIV-1蛋白酶抑制剂设计10/7/202321第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物：Saquinavir（沙奎那韦）HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键哺乳类动物多肽内切酶设计底物模拟物抑制剂所需的最短长度抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型SaquinavirKi=0.12nM1995年被FDA批准上市10/7/202322Ritonavir（利托那韦）HIV-1PR具有C2对称性哺乳类动物的蛋白酶的结合位点的对称性较差设计对称性抑制剂以不对称的结合方式与HIV-1PR结合对哺乳动物的蛋白酶有意料不到的抑制作用抑制剂末端对口服生物利用度的影响设计不对称抑制剂Ritonavir1996年被FDA批准上市10/7/202323Indinavir（茚地那韦）

天冬氨酸蛋白酶抑制剂结构特征能与具有催化活性的天冬氨酸中的羰基形成氢键的羟基二肽模拟物结构羟基乙烯等排物结构Ki=0.52nM，并且对哺乳动物的蛋白酶不显示抑制作用。于1996年被FDA批准上市10/7/202324取代结构水的抑制剂10/7/202325结构水Ile50和Ile50`抑制剂氢键氢键整合到新的抑制剂中药效基团搜寻含苯环的化合物难于放置取代基七元环化合物准备进入临床10/7/20232610/7/20232710/7/202328

基于HIV-1衣壳蛋白(CapsidProtein)与CyclophilinA作用机理寻找新的抗HIV病毒抑制剂CapsidCypAPVHAGPIAPDav-HAGPI-Bn10/7/202329抗癌药物胸苷酸合成酶复合物晶体结构分子对接IC50为7mm已知药物10/7/202330抗寄生虫药物

-疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂10mMIC50=150nM10/7/202331新型PPAR

(过氧化物增殖活化因子受体)-激动剂的发现

实例1 抗II型糖尿病药物10/7/202332PPARsPPAR的功能PPAR

脂代谢生殖癌症PPAR

脂代谢炎症动脉粥样硬化PPAR脂肪酸分解代谢炎症高血压II型糖尿病动脉粥样硬化10/7/202333NR1NR2LBDDBD＋/－配体配体AGGTCAnAGGTCADR1DR15`3`核受体分子模型NR:核受体NR1=NR2:同型二聚NR1≠NR2:异型二聚Nature395,137-143(1998)10/7/202334核受体配体结合区的三种不同构象状态

H12通过构象变化发挥了关键性作用10/7/202335构建虚拟筛选模型10/7/202336大规模虚拟筛选ACD-SCMDDRCNPD

NumberofCompound2.4million10,000600300150DrugLike

ExpertSelectDeepVSInitialVS76Experiment数据库分子对接Biacore3000测试结合活性10/7/202337CompoundstestedHitswithKi(M)<10-4<10-5<10-6<10-71427652239HitRate(%)53.5236.6216.206.34经虚拟筛选得到的候选分子再经实验筛选PPAR

<100M687655<10M16526<1M1231★罗格列酮~0.3M10/7/20233810/7/202339碎片拆分76活性化合物+已知配体100碎片100碎片50碎片虚拟库设计100X100X50化合物虚拟筛选和类药性分析有机合成和生物测试40候选化合物,Ki<1mMDC041015Ki=6.5nM10/7/202340分子碎片分子对接活性部位外周结合部位链接

-13.4

-19.0

-20.9

0.0新化合物乙酰胆碱酯酶实例2 乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计虚拟化学库10/7/202341结构测定药物设计有机合成药理研究抑制剂IC50第一循环第二循环第三循环100M7M14nM9nM新药发现10/7/202342基于作用机理的药物设计基于结构的药物设计方法仅仅考虑了化合物与受体生物大分子之间的相互结合，未考虑其他作用而一个好的药物还应该具有良好的输运、分布性质良好的代谢性质必须考虑基于作用机理的药物设计10/7/202343基于作用机理的药物设计10/7/202344

复杂生物大分子计算10/7/202345计算方法的发展超级计算机（美国蓝色基因(BlueGene)计划）量子化学计算方法目前可以计算1000个原子组成的蛋白质分子10/7/202346O(N)O(N3)orhigher

线性标度量子化学计算方法生物大分子计算的有力武器分而歼之(Divide-and-Conquer)孙子兵法10/7/202347IBM10亿美元1000万亿次/每秒“蓝色基因”专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。10/7/202348NIH万亿次计算时代的分子生物医药

蛋白质

蛋白质和蛋白质

核酸的识别和组装老年性痴呆症，转录因子的功能大系统，整个功能单元

膜蛋白，信号传导，代谢途径，病毒衣壳蛋白，疾病的药物的作用机理

长时间（微妙）分子动力学模拟

构象变化，蛋白质折叠，离子在通道中的传输大规模量子化学计算培养新一代计算化学家和计算生物学家10/7/202349分子动力学(MD)10/7/202350分子动力学(MD)利用运动方程计算系统的性质静态性质动态性质模拟化学反应蛋白质折叠、去折叠配体与受体的结合10/7/20235110/7/202352布朗动力学10/7/20235310/7/20235410/7/202355生物大分子三维结构模建10/7/202356预测蛋白质三维结构的

主要计算方法同源模建法(homology)根据蛋白质一级序列的相似性预测蛋白质的三维结构穿针引线法(threading)根据蛋白质序列与某已知结构的相容性预测蛋白质三维结构从头预测法(abinitio)从氨基酸序列以及氨基酸在水溶液中的物化性质来推测蛋白质结构10/7/202357F