NHL淋巴瘤治疗进展

非霍奇金淋巴瘤的治疗进展

与规范治疗

中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院简史1832年，ThomasHodgkin首次描述了造血系统第一个恶性肿瘤：霍奇金病。30年后，RobertWilks再次将这一种独特的疾病进行了描述，他发现Hodgkin已在他之前发表了。1898年，Sternberg发现了特征性的肿瘤细胞，后来经DorothyReed的详细描述，称为Reed-Sternbergcell100多年后，英国外科医生DenisBurkitt在东非的研究发现一种累及下颌（jaw）的淋巴瘤，现称Burkitt’slymphoma。非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始于60、70年代的联合化疗。概念恶性淋巴瘤(malignantlymphoma,ML)非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma,NHL)霍奇金病或霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’sdisease,HD)。结外淋巴瘤B细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤（CD2+,CD56+,

）惰性淋巴瘤/侵袭性淋巴瘤/高度侵袭性淋巴瘤分子免疫学/分子遗传学（FISH/PCR):TCR/IgH,染色体移位，缺失，基因扩增与过表达等,(C-myc100%BL;BCL-1/95%MCL,BCL2/80-90%FL,ALK-1/40-60%ALCL)淋巴瘤发病状况ML在我国死亡率居全部恶性肿瘤第11位。NHL发病率在欧美国家逐年增加，主要是AIDS患者增多，3%AIDS发生NHL。美国每年NHL新病例数约5万6千多例，占所有新诊断肿瘤病例数4%，肿瘤死亡26,300例。年龄发病率曲线呈指数性增长。非霍奇金淋巴瘤在10岁之前相对少见，发病率在25岁之前逐渐地增加。在25岁后,NHL发病率迅速增加，55岁后发病率增加到最高。目前，NHL在美国位列癌症死因的第5位。1993年至1997年间,美国NHL的总年龄调整发病率16.0/10万/年,诊断时65岁以下的发病率9.3/10万/年，而65岁或65岁以上的发病率77.0/10万/年。年轻患者死亡率是2.8/10万/年，而年老的患者死亡率是43.6/10万/年。1989年至1996年间，NHL年龄调整的5年相对生存率是51.6％；年轻患者生存率55.1％，而年老患者的生存率是47.1％。1993年至1997年，美国NHL发病率男性高于女性(分别19.8和12.7/10万/年)，白人高于黑人(分别16.5和12.6/10万/年)。同一时期，年龄调整的每年死亡率男性略高于女性(分别8.5和5.6/10万/年)，白人略高于黑人(7.1和4.9/10万/年)。年龄65岁和65岁以上的患者死亡率最高。在美国NHL的5年相对生存率女性高于男性(分别56.7%和47.6%)，白人高于黑人(分别52.6%和41.9%)。在所有的性别和人种中，年龄65岁和65岁以上患者的生存率一直较低。我国ML特点沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地；HD发病年龄40岁左右，无双峰；HD所占比例低于西方（10%与40%）；在NHL中滤泡型所占比例很低5.5%；西方40~45%，弥漫型占绝大多数；

T细胞淋巴瘤所占比例高28.5%；西方7~21%；结外淋巴瘤所占比例26~49.7%；西方10~15%。淋巴瘤有关病因与机理EB病毒与Burkitt淋巴瘤、HD有关；人类嗜T细胞病毒，HTLV-1-成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV-2毛细胞白血病，HTLV-3(HIV)-AIDS/NHL，kaposi肉瘤。免疫缺陷性疾病，多为NHL，90%为结外型，以中枢神经系统和胃肠道发生率多见。淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变最常见的染色体异位有t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;32),60%的变异集中在14q32。Burkitt’s淋巴瘤80%有t(8;14)(q24;q32)易位,导致c-myc与高表达的免疫球蛋白重链或轻链基因易位到癌基因活化.滤泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)易位导致bcl-2基因表达，可见于90%滤泡淋巴瘤，50%Burkitt’s淋巴瘤，30%弥漫大细胞淋巴瘤。T细胞受体基因重排(TCR)。

B细胞抗原刺激后转化过程lukes(1978):

记忆细胞

↑BC→小裂→大裂→小无裂→大无裂→B免疫母细胞

→浆母细胞→浆细胞

中心母细胞中心细胞成熟浆胞

B淋巴细胞(无裂细胞)(裂细胞）免疫母细胞浆细胞样淋巴细胞浆细胞Lennert(1978)非霍奇金淋巴瘤的进展病理学分类B细胞淋巴瘤的免疫化疗进展放射免疫治疗的进展联合化疗方面的进展高剂量化疗与ASCTWHO淋巴组织肿瘤分类(2008)淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOSB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL重排B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGHB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤前体细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤/白血病，未分类*脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病-变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病：Alpha重链病；Gamma重链病；Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤

儿童结内边缘区淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤惰性B细胞套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发中枢神经系统DLBCL原发皮肤DLBCL，腿型老年性EB病毒阳性DLBCL与慢性炎症相关DLBCL淋巴瘤样肉芽肿病原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征侵袭性B细胞前T细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病类水痘样淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病，Sézary综合征原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发皮肤间变大细胞淋巴瘤原发皮肤γδT细胞淋巴瘤原发皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤原发皮肤CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性成熟T/NK细胞HL和PTLD霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期病变浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD(B-及T/NK-细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD#

诊断病理活检组织细胞型态学诊断为基础蛋白水平的免疫组化检查为必要补充基因水平检查应当开展染色体水平检查更先进弥漫大B细胞淋巴瘤的基因分类DNA芯片用于化疗后患者的预后评估RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.Activated

B-cell–likeType3Germinal-center

B-cell–likeOverallsurvival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevelofgene

expressionLowGerminal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGenes免疫组化方法确定B细胞起源流程CD10GCBBcl6MUM1Non-GCBGCBNon-GCB+_+_+_-+-生发中心型CD10+或BCL6+和MUM1-非生发中心型CD10-和MUM1+或CD10-和BCL6-免疫组化方法判断起源细胞CD10BCL6MUM1++or-+or--+or-+--+or-5年OS(Pre-R)生发中心非生发中心76%34%UpdatedKielclassificationofnon-Hodgkin'slymphoma(1992)B-celllineLow-grademalignantlymphomasLymphocyticChroniclymphocyticleukemiaProlymphocyticleukemiaHaircellleukemiaLymphoplasmacytic/cytoid(immunocytoma)PlasmacyticCentroblastic-centrocytic(follicular+/-diffuse;diffuse)Centrocytic(mantlecell)Monocytoid,includingmarginalzonecellHigh-grademalignantlymphomasCentroblasticImmunoblasticBurkitt’slymphomaLarge-cellanaplastic(Ki-1+)LymphoblasticT-celllineLow-grademalignantlymphomasLymphocyticChroniclymphocyticleukemiaProlymphocyticleukemiaSmallcell,cerebriformMycosisfungoides/SézarysyndromeLymphoepithelioid(Lennert'slymphoma)Angioimmunoblastic(AILD)T-zonelymphomaPleomorphic,smallcell(HTLV-1+/-)High-grademalignantlymphomasPleomorphic,medium-sizedandlargecell(HTLV-1+/-)Immunoblastic(HTLV-1+/-)Large-cellanaplastic(Ki-1+)Lymphoblastic国际工作分类(1981)低度恶性A.小淋巴细胞型B.滤泡性小裂细胞为主型C.滤泡性小裂与大细胞混合型中度恶性D.滤泡性大细胞为主型E.弥漫性小裂细胞型F.弥漫性大、小细胞混合型G.弥漫性大细胞型高度恶性H.大细胞免疫母细胞型I.淋巴母细胞型：曲核细胞与非曲核细胞J.小无裂细胞型：Burkitt型其他修订欧美淋巴瘤分类(1994)B细胞肿瘤

I.前B细胞肿瘤前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤II.外周B细胞肿瘤

1.B细胞性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

2.淋巴浆样细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤)3.套细胞淋巴瘤4.滤泡中心淋巴瘤，滤泡型：细胞学分级*一级：小细胞二级：小、大细胞混合三级：大细胞为主弥漫型：小细胞为主*

5.边缘带B细胞淋巴瘤

a.结外(粘膜淋巴瘤型+/-单核样B细胞)b.结内(+/-单核样B细胞)6.脾边缘带淋巴瘤(+/-绒毛状淋巴细胞)*7.毛细胞白血病8.浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤9.弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型：原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤10.伯基特淋巴瘤11.高恶B细胞淋巴瘤，伯基特样*T/NK细胞肿瘤I.前T细胞肿瘤前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病II.外周T细胞/NK细胞肿瘤

1.T细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病

2.大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)T细胞型

NK细胞型

3.蕈样霉菌病/Sézary综合症4.外周T细胞淋巴瘤，非特殊型细胞学类别*中等细胞、中等和大细胞混合、大细胞、淋巴上皮细胞

肝脾

T细胞淋巴瘤*皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤*5.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AILD)6.血管中心性淋巴瘤7.肠T细胞淋巴瘤(+/-伴随肠病)8.成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV1+9.间变性大细胞淋巴瘤，T细胞和N细胞型。

10.间变性大细胞淋巴瘤，何杰金样。B细胞肿瘤前B细胞肿瘤

前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟(外周)B细胞肿瘤

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤B细胞前淋巴细胞白血病

淋巴浆细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤)世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类(2001年)滤泡淋巴瘤套细胞淋巴瘤结外粘膜相关淋巴瘤淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤脾边缘带B细胞淋巴瘤毛细胞白血病浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤弥漫大B细胞淋巴瘤

原发纵隔大B细胞淋巴瘤

血管内大细胞淋巴瘤

原发渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤/白血病未分类B细胞肿瘤淋巴瘤样肉芽肿病移植后淋巴增生病变

T/NK细胞肿瘤前T细胞肿瘤

前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(前T细胞急性淋巴母细胞白血病)成熟(外周)T细胞/NK细胞肿瘤T细胞前淋巴细胞白血病T细胞颗粒淋巴细胞白血病

进展性NK细胞白血病成人T细胞淋巴瘤/白血病结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻腔型肠病型T细胞淋巴瘤肝脾gdT细胞淋巴瘤皮下脂膜炎型T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/Sezary综合症原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤,非特异型血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤原发全身性间变大细胞淋巴瘤(T细胞/裸细胞型)未分类T细胞肿瘤淋巴瘤样丘疹病组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究

DLBCL31%

滤泡性22%

小淋巴细胞（CLL型）6%

套细胞型6%

周围T细胞6%

边缘区B细胞MALT型5%

余下各亚型均<2%医科院肿瘤医院1996—2004收治1125例淋巴瘤类型分析按REAL/WHO分类方案病理类型例数(%)弥漫大B细胞淋巴瘤368(32.7)原发纵隔大B细胞淋巴瘤59(5.2)外周T细胞淋巴瘤，非特殊型137(12.2)血管中心性淋巴瘤/鼻T/NK105(9.3)滤泡淋巴瘤98(8.7)B细胞小淋巴细胞淋巴瘤52(4.6)T淋巴母细胞淋巴瘤51(4.5)结外黏膜相关淋巴瘤69(6.1)间变大细胞淋巴瘤36(3.2)套细胞淋巴瘤6(<1.0)B细胞淋巴母细胞淋巴瘤7(<1.0)伯基特淋巴瘤6(<1.0)皮下脂膜炎淋巴瘤5(<1.0)淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤3(<1.0)脾边缘带B细胞淋巴瘤3(<1.0)未分类或其他类型74(6.6)B细胞淋巴瘤693(65.9)T淋巴细胞淋巴瘤358(34.1)淋巴浆细胞样淋巴瘤22(2.0)血管免疫母细胞淋巴瘤24(2.1)临床诊断病史与体格检查淋巴结肿大，肿块，B症状等病理形态学诊断病理活检适当的免疫表型与分子遗传学诊断石蜡切片的免疫组化或流式细胞学检测细胞表面标志细胞遗传学/FISH检测遗传学异常临床分期，国际预后指数DLBCLIPI所有病例：年龄>60岁；血清乳酸脱氢酶（LDH）>1×normal；PS2-4；Ⅲ或Ⅳ期；受侵结外部位数目>1。分型：低危：0/1;低中危:2;高中危:3;高危：4/5年龄调整IPI（aaIPI）患者年龄≤60岁：Ⅲ或Ⅳ期；LDH>1×normal；PS2-4。分型：低危：0；低中危：1；高中危：2；高危：3AnnArbor分期

Cotswolds改良法分期累及部位

Ⅰ

单一淋巴结组

Ⅱ横隔一侧多个淋巴结组

Ⅲ

横隔二侧多个淋巴结组

Ⅳ

多个结外病灶或淋巴结与结外病灶

X包块>10cmE结外扩展或单个孤立性结外病灶

A/BB症状：体重丢失>10%，发热，夜间盗汗淋巴瘤疗效评价标准

体检淋巴结淋巴结肿块BMCR正常 正常正常正常CRu正常正常正常不确定正常 正常>75%减少正常或不确定PR正常 正常正常阳性正常≥50%减少≥50%减少不相干肝脾缩小≥50%减少≥50%减少≥50%减少复发/进展肝/脾肿大新病灶新病灶重新出现新病灶或增加或增加非霍奇金淋巴瘤治疗进展ACVBP+sequentialconsolidation1012141618202226WeeksACVBPRESPONSERESPONSE02(3)4(6)6(9)MTX

3g/m²Ara-CS.C100mg/m²/dx4dIIIIIIIVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin 75 mg/m² d1Cyclophosphamide 1200 mg/m² d1Vindesine 2 mg/m²d1,d5Bleomycin 10 mgd1,d5Prednisone 60 mg/m² d1tod5MTXintra-thecal 15 mgd2G-CSF 5 µg/kgd6tod13Doxorubicin 50mg/m²Cyclophosphamide 750mg/m²Vincristine 1.4mg/m²Prednisone 60mg/m²8cycles,d1=d21StandardCHOPIFM1500mg/m²VP16300mg/m²ACVBPregimenvsCHOPinadvancedaggressivelymphomaACVBPCHOPP=0.0303660391213151718192123252791521ACVBPCHOPMTXIFM-VP16ARA-CRWeekWeekACVBPCHOPP=0.005OSDFS02040608010002468Years%survival02040608010002468Years%survivaln=635;61–69years

aa-IPI1=35%

aa-IPI2=43%

aa-IPI3=23%TillyH,etal.Blood2003;102:4284–4289.HaiounC,etal.JClinOncol2000;

18:3025–3030.

MonthsDFSP=0.02020406080100024487296120144%survival100Inductionphase

ACVBP:

4cyclesCRSequentialconsolidationMTX/IFM-VP16/L-Aspa/Ara-CMTX

/

CBV+autoRANDOMIZATIONIPI2–3:n=236Benefitofhigh-dosetherapy/auto

infirstCROSP=0.04020406080024487296120144Monthsn=6896cyclesaa-IPI0–1:76%020406080100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14RelativeriskCHOP-14vsCHOP-21=0.58(P<0.001)10020304050MonthsOverallsurvivalCHOP-14comparedwithCHOP-21

inelderlypatientsPfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:634–641.

60研究方案随访时间中位无病生存总生存R-CVPvsCVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%:77%(p=0.029)R-CHOPvsCHOP48月60月:29月(TTF)(p0.0001)(4年)90%:81%(p=0.016)R-MCPvsMCP48月未达到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%:74%(p=0.0096)R-CHVPvsCHVP42个月67%:46%p0.000191%:84%p=0.029免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存研究患者类型诱导治疗方案

维持治疗方案/疗程

中位PFS(维持:观察)SAKK35/98初治/复发4xR1xR/

2月x4疗程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/

6月x

4疗程61月：15月EORTC20981复发6xCHOP/6xR

-CHOP1xR/

3月x

8疗程51.6月：14.5月美罗华维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤

HochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423.R-CHOPasFirst-lineTreatmentforDLBCLtheGELALNH98.5studyExperiencefromBritishColumbiaResultsoftheUSintergroupstudy(ECOG)ResultsoftheMInTstudy01234560.00.20.40.60.81.001234560.20.40.60.81.0GELALNH98.5studyat5-year

EFSaccordingtoaa-IPIscoreLow-riskpatientsHigh-riskpatientsR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPYearsYearsP=0.0008P=0.004FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.0.0Probability1.0P=0.020 1 2 3 4 5Post-rituximabPre-rituximabOverallsurvivalYearsPost-rituximabPre-rituximabOverallsurvival≥60years(n=170)<60years(n=122)BritishColumbiaexperienceSehnLH,etal.JClinOncol2005;

23:5027–5033.

P=0.00030 1 2 3 4 5Years0.80.20.60.401.00.80.20.60.40MInTtrial:Timetotreatmentfailure50454035302520151050Timetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.080%R-Chemo61%ChemoP<0.0001medianfollow-up:22months

CR+CRu=86%CR+CRu=68%PfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:Abstract157.

MonthsMInTtrial:OverallsurvivalPfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:Abstract157.

Lymphoma-associateddeaths:Chemo: 42R-Chemo: 13R-ChemoChemo95%86%P<0.0002medianobservationtime:23monthsTimetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.050454035302520151050MonthsDSHNHL1999–2001

RICOVER60:Trialdesign6xCHOP-14+36Gy(bulk,E)8xCHOP-14+36Gy(bulk,E)6xCHOP-14+36Gy(bulk,E)+8xrituximab8xCHOP-14+36Gy(bulk,E)+8xrituximabRANDOMIZATION2x2factorialdesign61–80yearspts>60y6×CHOP-148×CHOP-146×CHOP-14+8×R8×CHOP-14+8×R3y-EFS476653633y-OS68786672Overallsurvivalaccordingtotreatmentandbcl-2proteinexpressionTime(years)0132P=0.05Survival(%)020406080100BCL2+BCL2–Time(years)0132P=0.70BCL2–BCL2+MounierN,etal.Blood2003;101:4279–4284.CHOPR-CHOPCLL/SLL典型的免疫表型

CD5+CD19+CD20微弱+CD23+CD10-，周期素D1(-)

需与套细胞淋巴瘤鉴别，因都是CD5+B细胞有白血病细胞负荷——流式（包括

/）明确肿瘤克隆性AnnArbor分期作用有限常用改良Rai分期低危患者中位存活期长中危存活较短目前的治疗不能治愈CLL/SLL分类（Rai系统）分期特征预后

0淋巴细胞增多，外周血L>15000/

l好

BM：L>40%Ⅰ

0期伴淋巴结肿大中危Ⅱ0-Ⅰ期伴脾/肝或二者均肿大中危Ⅲ0-Ⅱ期伴Hb<11.0g/d1或血压积<33%高危Ⅳ0-Ⅲ期伴血小板<100000/

l高危治疗指症愿意治疗自身免疫性血细胞减少（AIHA、ITP、纯红AA）反复发生感染有症状累及脏器功能受损血细胞减少巨块病变持续进展符合临床试验滤泡淋巴瘤免疫表型：

CD20+，CD10±，CD23±，bcl-2(+)(~90%)CD43(-)，CD5(-)，周期素D1(-)细胞遗传学特征性t（14;18)-90%有bcl-2基因过表达常规治疗不能治愈滤泡大细胞淋巴瘤（国际工作分类法）滤泡淋巴瘤（3度）（WHO/REAL）应按DLBCL治疗胃MALT淋巴瘤表现：胃脘疼痛、消化不良、非特异性上消化道症状内窥镜：溃疡、胃炎、弥漫性胃壁增厚2/3患者当伴随HP感染被成功治疗后，局限的胃MALT淋巴瘤得到CR典型免疫表型：CD5-，CD10-，CD20+，CD23±，CD43±，周期素D1-，bcl-2滤泡-t(11,18)HP(+)，活检为非诊断性不典型淋巴细胞样浸润

——HP治疗前，再次活检，以证实或排除胃MALT淋巴瘤胃MALT治疗共存DLBCL应排除若DLBCL与胃MALT共存——治疗同DLBCL分期治疗

IE期抗HP治疗

Hp(+)IE或ⅡRT（30-36Gy）

Hp(-)或R治疗

3个月再内镜检查再次分期/HP活检若有症状可提前检查

HP(-)淋巴瘤(-)观察

HP(-)淋巴瘤(+)无症状再观察3个月3个月内镜或局部RT活检分期有症状RTHP(+)淋巴瘤(-)二线抗生素

HP(+)淋巴瘤(+)病情稳定——二线抗生素病情进展——RT活检排除大细胞淋巴瘤再评价：疾病缓慢反应或无进展——继续观察HP(-)淋巴瘤(-)观察

HP(-)淋巴瘤(+)局部RT（若既往未治）6个月内镜或选择病例继观活检分期HP(+)淋巴瘤(-)考虑其他抗生素治疗