ACS围PCI期抗凝管理

ACS围PCI期抗凝管理

ACS：急性冠脉综合征2斑块破裂血小板黏附,聚集血小板激活凝血级联激活部分闭塞性动脉血栓形成&UA微小血栓栓塞&Non-STEMI完全性动脉血栓栓塞&STEMIACS的病理生理机制AdaptedfromDaviesMJ.Circulation.1990;82(suplII):30-46.主要机制:

斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性)次要机制:

斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛粥样斑块因脂质浸润而急剧增大UA：不稳定性心绞痛凝血系统激活有利于血栓的扩大和持续存在血栓的形成主要途径血小板聚集血小板聚集凝集血凝块纤维蛋白次要途径凝集凝血酶0分钟5分钟10分钟FergusonJJ.ThePhysiologyofNormalPlateletFuntion.In:FergusonJJ.ChronosN.HarringtonRA(Eds).AntiplateletTherapyinClinicalPractice.London:MartinDunitz;2000:pp.15-35抗凝治疗的靶标抗血小板抗凝治疗组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原凝血酶(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集GPIIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷等GPIIb/IIIa抑制剂Xa因子AT直接凝血酶抑制剂比伐卢定普通肝素低分子肝素间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠血栓56直接PCI术中抗凝选择UFH和比伐卢定是导管室抗凝药物的首选Circulation.2013;127:DOI:10.1161/CIR.0b013e3182742cf62013ACCF/AHAST段抬高ACS诊治指南UFH：对于计划GPIIb/IIIa受体拮抗剂：50-70U/kgIV推注，达到治疗ACT对于计划无GPIIb/IIIa受体拮抗剂：70-100U/kg推注，达到治疗ACTICIC比伐卢定：0.75-mg/kgIV推注，然后1.75-mg/kg/h滴注，用或不用UFH预治疗。如果需要，可额外推注0.3mg/kg估计CrCl<30mL/min的，减少输注到1mg/kg/h对于高出血风险的患者，首选UFH与GPIIb/IIIa受体拮抗剂IBIIaB直接PCI术中抗凝选择

UFH和比伐卢定是导管室抗凝药物的首选2015中华医学会STEMI指南抗凝治疗PCI过程中，所有患者除进行抗血小板治疗外，推荐抗凝治疗IA依据缺血和出血的风险，以及依据药物的疗效-安全性资料，选择抗凝药物治疗IC普通肝素：不与GPIIb/IIIa受体拮抗剂合用时70-100U/kg静推，与GPIIb/IIIa受体拮抗剂合用时剂量为50-70U/kg静推）IB比伐卢定0.75mg/kg静推，随后以1.75mg/kg/h的速度维持静滴至介入后4小时）IIaA出血风险高的STEMI患者，单独使用比伐卢定优于普通肝素与GPIIb/IIIa受体拮抗剂合用IIaB2015中华医学会STEMI指南.Lancet2011;378:693–703比较依诺肝素和UFH在STEMI直接PCI应用的研究——研究设计（ATOLL研究）一项随机、开放、多中心、国际研究主要终点：30天内死亡，MI并发症，手术失败，大出血次要终点：死亡，ACS再发，紧急血管成形术临床净获益终点：死亡，MI并发症，大出血910名接受直接PCI的STEMI患者随机分组依诺肝素（n=450）术前0.5mg/kg,ivUFH（n=460）不联用GPIIb/IIIa：70-100IU/kg,ivACT维持在300-350s联用GPIIb/IIIa：50-70IU/kg,ivACT维持在200-300s基于ATOLL研究--依诺肝素未推荐用于直接PCI（2013ACCF/AHASTEMI指南）

Lancet2011;378:693–703Circulation.2013;127:DOI:10.1161/CIR.0b013e3182742cf6ATOLL研究主要终点发生率Enoxaparin(n=450)Unfractionatedheparin(n=460)Relativerisk(95%CI)Pvalue死亡、MI、手术失败或大出血的并发症（主要终点）126(28%)155(34%)0.83(0.68-1.01)0.063死亡、MI和ACS再发或紧急血管成形术（主要次要终点）30(7%)52(11%)0.59(0.38-0.91)0.015死亡、MI或大出血（临床净获益）46(10%)69(15%)0.68(0.48-0.97)0.030出血终点大出血20（5%）22（5%）0.92（0.51-1.66）0.79小出血31（7%）40（9%）0.79（0.50-1.23）0.29大或小出血49(11%)54（12%）0.92（0.64-1.32）0.65输血8(2%)10（2%）0.81（0.32-2.04）0.65尚未广泛研究对这种情况使用依诺肝素。ATOLL试验比较了直接PCI时静脉注射依诺肝素和UFH，其主要终点未达到统计学差异。ESC2012STEMI指南：比伐卢定优于UFH+GPI依诺肝素优于UFH2016中国介入治疗指南：122015ESC非ST段抬高ACS诊治流程：先危险分层，后确定治疗策略。2015ESC/EACTS

NSTE-ACS指南EMS：急诊快速转诊到PCI中心症状发作第一次就诊NSTE-ACS诊断PCI中心EMS或非PCI中心危险分层策略极高危极高危立即介入(<2h)高危高危当天转诊早期介入(<24h)中危中危转诊介入(<72h)低危低危如果合适，非介入检测可选择转诊所有NSTE-ACS患者在接受抗血小板治疗的同时应接受抗凝治疗12015ESC/EACTS

NSTE-ACS指南,page21.2.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2014),doi:10.1016/j.jacc.2014.09.017.2014年ACCF/AHANSTE-ACS指南ESC:欧洲心脏病学会推荐级别I1推荐所有NSTE-ACS患者在初始治疗时，除了抗血小板药物外，还需使用抗凝药推荐级别I1推荐所有NSTE-ACS患者在诊断时，需同时评估缺血和出血风险，合理使用抗凝药2015年ESCNSTE-ACS指南围PCI手术期，目前常用的抗凝药物的选择

术前术中方案1依诺肝素普通肝素方案2依诺肝素依诺肝素方案3磺达肝癸钠普通肝素15比较依诺肝素和UFH用于早期介入治疗高危NSTE-ACS患者——研究设计（SYNERGY研究）一项前瞻性、随机、开放、多中心、国际研究主要疗效终点：30天内临床复合终点（全因死亡或非致死性心梗）发生率主要安全性终点：大出血或卒中的发生率SYNERGYTrialInvestigators.JAMA.2004;292(1):45-5410027例高危非ST抬高ACS患者随机分组4993例给予依诺肝素4985例给予UFH4985例进行主要疗效分析4993例进行主要疗效分析依诺肝素不宜与UFH交叉使用（SYNERGY研究）43/186675/4732571/4141102/4141330/4141在非ST段抬高的急性冠脉综合征的治疗过程中,交叉使用抗凝药物没有任何疗效方面的获益，同时增加心梗、死亡和出血风险。研究方案检测指标ACT：活化凝血时间，反应内源性凝血，常用于体外循环监测肝素抗凝效果。AntiXaactivities:抗Xa因子活性，常用于评估抗凝水平。ETP：内生性凝血酶能力，评估凝血酶的产生。DrouetL,etal.AmHeartJ.2009Aug;158(2):177-84.STACKENOX研究——

依诺肝素和普通肝素不宜交叉使用在标准剂量的依诺肝素基础上静脉添加UFH，测凝血指标第二天第一天第三天第四天第五天依诺肝素1.0mg/kg皮下注射依诺肝素1.0mg/kg皮下注射依诺肝素1.0mg/kg皮下注射依诺肝素1.0mg/kg皮下注射药效学/药代动力学基线抽样时间随机化依诺肝素1.0mg/kg皮下注射药效学/药代动力学累积效应依诺肝素1.0mg/kg皮下注射依诺肝素1.0mg/kg皮下注射n=72T0T1T3T4T6T10T144h普通肝素70IU/kgT0T1T3T4T6T10T14抽样时间T0T1T3T4T6T10T14抽样时间6h普通肝素70IU/kg10h普通肝素70IU/kgn=24n=24n=24T0T1T3T4T6T10T14抽样时间CNRX/FDS/0008/15EXPdate：2017.03UsedbyGSKMedicalispermittedonlyDrouetL,etal.AmHeartJ.2009Aug;158(2):177-84.post-enox：依诺肝素注射后皮下注射依诺肝素后4,6,10小时静脉添普通肝素(70IU/kg)均导致ACT无法探查的过度抗凝

中位数（四分位差）抗Xa水平(IU/ml)中位数（四分位差）ACT水平(s)添加UFH后抗Xa水平超过治疗范围ACT处于治疗范围CNRX/FDS/0008/15EXPdate：2017.03UsedbyGSKMedicalispermittedonlyDrouetL,etal.AmHeartJ.2009Aug;158(2):177-84.post-enox：依诺肝素注射后中位数（四分位差）ETP水平(nM·min)皮下注射依诺肝素后4,6,10小时静脉添普通肝素(70IU/kg)均导致ETP迅速下降至零

添加UFH后ETP迅速下降至零CNRX/FDS/0008/15EXPdate：2017.03UsedbyGSKMedicalispermittedonly方案1：指南不推荐围PCI手术期交叉使用低分子肝素和普通肝素国家发布指南学会/组织年份指南名称推荐级别与证据级别主要依据美国ACCF/AHA（美国心脏病学会/美国心脏病协会）2011ACCF/AHA/SCAIPCI指南3【III，B】SYNERGY研究交叉亚组数据分析STACKENOX研究欧洲ESC（欧洲心脏病学会）2011ESC非ST段抬高ACS诊治指南2【III，B】欧洲ESC（欧洲心脏病学会）2015ESC/NSTEACS诊治指南1【III，B】中国中华医学会心血管病学分会2012中国指南抗凝治疗推荐要点-NSTE-ACS【III，B】2015ESC/EACTSNSTE-ACS指南,page21.2011

ESC非ST段抬高ACS诊治指南,

page26,282011

ACCF/AHA/SCAIPCI指南,

page14.中华医学会心血管病学分会等。非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南。中华心血管病杂志，2012,5:353-6721围PCI手术期，目前常用的抗凝药物的选择

术前术中方案1依诺肝素普通肝素方案2依诺肝素依诺肝素方案3磺达肝癸钠普通肝素CNRX/FDS/0020/15EXPdate：2017.06UsedbyGSKMedicalispermittedonly22比伐卢定、依诺肝素、普通肝素防止心导管内血栓形成的作用比较

2008年,德国,MartinLuther-University.10位健康志愿者,7组不同抗凝药物.服用Asprin500mg后2小时抽取50ml静脉血.重复取血7次.37度恒温下:静脉血和抗凝药物混合后,在6F导管中持续循环60分钟或直至导管因血栓堵塞.用减重法测量血栓重量.灌洗导管后,用电子显微镜观察附着在心导管内壁的血小板,纤维蛋白和红细胞PCI术中抗凝药物的选择ThrombHaemost2008;100:693-698比伐卢定和UFH避免心导管内血栓形成作用强于依诺肝素扫描电镜:LEO1530scanningelectronmicroscope,Gatech®,Georgia,USA7组抗凝药物导管附着物的电镜扫描：ThrombHaemost2008;100:693-698方案2：指南关于PCI术中使用低分子肝素意见不统一国家发布指南学会/组织年份指南名称推荐级别与证据级别推荐级别与证据级别的含义美国ACCF/AHA（美国心脏病学会/美国心脏病协会）2014ACCF/AHA/SCAINSTE-ACS指南3【IIa，B】SYNERGY研究等欧洲ESC（欧洲心脏病学会）2015ESC/NSTEACS诊治指南1【IIa，B】Meta分析*2015ESC/EACTS心肌再血管化指南,page58.2014

ACCF/AHA/SCAIPCI指南,

page14.*2012年发表于BMJ的meta分析，但是该meta分析包含的临床数据质量参差不齐，其中较低质量的试验数据也更偏向依诺肝素，容易造成结论偏移25围PCI手术期，目前常用的抗凝药物的选择

术前术中主要依据方案1依诺肝素普通肝素StakenoxSynergy方案2依诺肝素依诺肝素Synergy等方案3磺达肝癸钠普通肝素Oasis

5Oasis

8Pentua26磺达肝癸钠2.5mgs.c.odupto8days随机化依诺肝素1mg/kgs.c.bidfor2-8days1mg/kgs.c.odifClCr<30mL/min1.MichelangeloOASIS5SteeringCommittee.AmHeartJ2005;150:1107.e1-.e102.OASIS5Investigators.NEnglJMed1464-76

纳入统计分析20,066(99.9%) 第9天失访:磺达肝癸钠:n=7依诺肝素:n=5阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂根据当地实际情况制定导管/PCI计划OASIS5研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究20,078UA/NSTEMI患者纳入统计分析20,066(99.9%)CNRX/FDS/0008/15EXPdate：2017.03UsedbyGSKMedicalispermittedonly磺达肝癸钠:5.8%(579事件)依诺肝素:5.7%(573事件)第9天死亡/心肌梗塞/RI时间事件曲线天累积风险0.00.010.020.030.040.050.060123456789依诺肝素磺达肝癸钠HR:1.0195%CI:0.9