从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异

从全面血糖控制的重要性

看新老降糖药的差异主要内容DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好HbA1c是反映血糖控制的重要指标NathanDM,etal;A1c-DerivedAverageGlucoseStudyGroup.DiabetesCare.2008;31(8):1473-1478.HbA1c(%)5%12%8%9%7%10%平均血糖(mmol/L)10.211.88.613.47.014.95.416.56%11%PPG和FPG对HbA1c的相对贡献随着T2DM进展和血糖控制的恶化，PPG对HbA1c的贡献度降低，而FPG贡献度增加MonnierL,etal.DiabetesCare.2003;26(3):881-885.HbA1c(%)<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2PPGFPGHbA1c对糖尿病并发症有很强的预测价值StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.UKPDS35研究：

降低HbA1c有助于减少糖尿病并发症的发生StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.P<0.0001P<0.0001P=0.035P=0.021P<0.0001P<0.0001P<0.0001国内外权威指南推荐

HbA1c为糖尿病血糖控制的评价/监测指标2016AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明HbA1c是评价血糖控制的重要指标，该共识声明根据患者起始HbA1c水平推荐药物选择，为临床实践提供指导中国2型糖尿病防治指南（2013版）HbA1c是评价长期血糖控制的金指标，也是指导临床调整治疗方案的重要依据ADA关于HbA1c的全球标准化测定共识HbA1c可反映过去2-3个月内的血糖平均值，可作为评估长期血糖控制的金指标GarberAJ,etal.EndocrPract.2016;22(1):84-113.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7):447-498.HanasR,etal;InternationalHBA1cConsensusCommittee.DiabetesCare.2010;33(8):1903-1904.迄今为止，大部分针对糖尿病并发症的临床研究

均选取HbA1c作为监测血糖控制的指标TECOS研究SAVOR-TIMI53研究EXAMINE研究GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.WhiteWB,etal;EXAMINEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1327-1335.SciricaBM,etal;SAVOR-TIMI53SteeringCommitteeandInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1317-1326.HbA1c作为监测指标的优势无需空腹，更方便样本的稳定性更高每日的波动性更小（受应激因素和疾病影响小）其他需要考虑的因素，例如更高的费用、部分地区普及率低、个别患者HbA1c与平均血糖的相关性较小HanasR,etal;InternationalHBA1cConsensusCommittee.DiabetesCare.2010;33(8):1903-1904.主要内容DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好作用机制强效降糖安全性良好2型糖尿病：β细胞数量减少，α/β比例增加胰腺切面使用抗胰岛素抗体（绿色，反映β细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映α细胞）染色MuJ,etal.EurJPharmacol.2009;623(1-3):148-154.研究设计：一项动物试验，在胰岛素抵抗或胰岛素分泌障碍的小鼠模型中，探讨西格列汀改善胰岛功能的作用。研究人员应用高脂饮食喂养ICR小鼠，并给予低剂量链脲霉素，以建立2型糖尿病的非遗传效应模型。在糖尿病小鼠的高脂饮食中分别加入西格列汀（每日目标剂量为280mg/kg）或格列吡嗪（20mg/kg），治疗10周。开始治疗后，每周检测小鼠的餐后血糖、体重和食物摄入量，同时检测HbA1c、6小时空腹血糖、血脂等指标。试验结束后，对小鼠进行尸检，取胰腺组织进行免疫标记评估胰岛功能。在糖尿病诊断前β细胞功能已经开始衰退UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetologia.1991;34(12):877-890.UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995;44(11):1249-1258.StolarM,etal.AmJMed.2010;123(3Suppl):S3-S11.糖耐量减低餐后高血糖2型糖尿病β细胞功能衰退和α细胞功能异常

共同导致血糖升高β细胞质量降低胰岛素分泌量减少α细胞功能异常胰高血糖素分泌量增加胰岛素信号减弱肝糖输出增加葡萄糖摄取降低血糖升高MeierJJ,BonadonnaRC.DiabetesCare.2013;36Suppl2:S113-S119.胰岛素分泌不足和胰高血糖素分泌异常升高

共同导致血糖升高MüllerWA,etal.NEnglJMed.1970;283(3):109-115.进餐进餐进餐2型糖尿病患者非糖尿病受试者1GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式

增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36(8):741-744.安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1*P<0.05DPP-4抑制剂创新机制，

促进胰岛素释放并抑制胰高血糖素分泌KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20(6):876-913.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18(6):430-441.西格列汀通过增加活性肠促胰素水平，促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制释放活性肠促胰素GLP-1和GIPa

空腹血糖和餐后血糖食物摄取

α细胞分泌胰高血糖素（GLP-1）

肝糖输出胃肠道DPP-4酶GLP-1失活西格列汀（DPP-4抑制剂）

β细胞分泌胰岛素（GLP-1和GIP）葡萄糖浓度依赖性葡萄糖依赖性胰岛GIP失活β细胞α细胞

外周葡萄糖摄取a肠促胰素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐时其血浆水平提高。西格列汀增加活性肠促胰素水平MuscelliE,etal.JClinEndocrinolMetab.2012;97(8):2818-2826.研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受西格列汀100mgqd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。血浆GLP-1水平(pmol/L)血浆GIP水平(pmol/L)时间(min)时间(min)GLP-1GIP2型糖尿病患者治疗前(n=25)2型糖尿病患者接受西格列汀治疗6周后(n=25)膳食耐量试验结果P=0.005P<0.0001西格列汀改善β细胞胰岛素的分泌速率胰岛素分泌速率(pmol/min/m2)血糖(mmol/L)西格列汀组(n=25)安慰剂组(n=22)血糖(mmol/L)2型糖尿病患者治疗前2型糖尿病患者治疗6周后健康受试者(n=7)膳食耐量试验结果P=0.01胰岛素分泌速率(pmol/min/m2)MuscelliE,etal.JClinEndocrinolMetab.2012;97(8):2818-2826.研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受西格列汀100mgqd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。西格列汀抑制α细胞分泌胰高血糖素血浆胰高血糖素(pg/mL)西格列汀组(n=25)安慰剂组(n=22)2型糖尿病患者治疗前2型糖尿病患者治疗6周后健康受试者(n=7)时间(min)时间(min)膳食耐量试验结果P=0.04血浆胰高血糖素(pg/mL)MuscelliE,etal.JClinEndocrinolMetab.2012;97(8):2818-2826.研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受西格列汀100mgqd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。西格列汀使糖尿病小鼠胰岛形态恢复正常，

降低血糖水平MuJ,etal.EurJPharmacol.2009;623(1-3):148-154.胰腺切面使用抗胰岛素抗体（绿色，反映β细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映α细胞）染色。研究设计：一项动物试验，在胰岛素抵抗或胰岛素分泌障碍的小鼠模型中，探讨西格列汀改善胰岛功能的作用。研究人员应用高脂饮食喂养ICR小鼠，并给予低剂量链脲霉素，以建立2型糖尿病的非遗传效应模型。在糖尿病小鼠的高脂饮食中分别加入西格列汀（每日目标剂量为280mg/kg）或格列吡嗪（20mg/kg），治疗10周。开始治疗后，每周检测小鼠的餐后血糖、体重和食物摄入量，同时检测HbA1c、6小时空腹血糖、血脂等指标。试验结束后，对小鼠进行尸检，取胰腺组织进行免疫标记评估胰岛功能。*与糖尿病对照组相比，P<0.05西格列汀使β细胞比例恢复至接近正常水平，

有效减少α细胞比例*与糖尿病对照组相比，P<0.05*与糖尿病对照组相比，P<0.05MuJ,etal.EurJPharmacol.2009;623(1-3):148-154.荟萃分析：西格列汀改善β细胞功能指标稳态模型胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)西格列汀vs.安慰剂胰岛素原/胰岛素(PI/IR)西格列汀vs.安慰剂RicheDM,etal.AmJMedSci.2009;337(5):321-328.研究设计：一项荟萃分析，旨在探讨西格列汀对胰岛β细胞功能标志物的影响。研究人员对2008年7月前发表的西格列汀的随机对照研究进行检索分析，总计11项研究（n=3039）发表了西格列汀对HOMA-β的疗效数据，8项研究（n=2325）发表了西格列汀对胰岛素原/胰岛素（PI/IR）的疗效数据。DerSimonian-Laird汇总加权平均差异=12.025029(95%CI=9.449513,14.600546)18周单药24周单药24周联合二甲双胍24周联合格列吡酮24周联合格列美脲+二甲双胍24周单药±二甲双胍30周联合二甲双胍18周联合二甲双胍12周单药24周单药21周单药-503551525-0.300-0.225-0.150-0.07500.075DerSimonian-Laird汇总加权平均差异=-0.056978(95%CI=-0.075962,-0.037994)18周单药24周单药24周联合二甲双胍24周联合格列吡酮24周联合格列美脲+二甲双胍24周单药±二甲双胍30周联合二甲双胍18周联合二甲双胍52周联合二甲双胍α-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物

在小肠上部的吸收，降低餐后血糖中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7):447-498.Adaptedfromhttp://bjcardio.co.uk/2011/04/drugs-for-diabetes-part-4-acarbose/

寡糖、多糖小肠粘膜刷状缘α-糖苷酶α-糖苷酶抑制剂单糖单糖吸收吸收餐后血糖竞争性抑制

寡糖、多糖α-糖苷酶*DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好作用机制强效降糖安全性良好西格列汀单药全面改善HbA1c、PPG和FPGHbA1c-1.1%FPG2h-PPG-1.8mmol/L-4.5mmol/L基线值=7.5%n=75，P<0.001n=43，P<0.001n=75，P<0.001所有治疗患者人群，数据为西格列汀与安慰剂的组间差异。主要终点结果：12周时西格列汀组HbA1c较基线降低0.65%，安慰剂组增加0.41%，组间差异-1.05%（P<0.001）。研究设计：一项日本多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估西格列汀单药治疗2型糖尿病患者的疗效和耐受性。研究共纳入151名20-69岁的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10%），随机接受西格列汀100mgqd（n=75）或安慰剂（n=76）治疗12周。主要终点为12周时HbA1c较基线的变化。NonakaK,etal.DiabetesResClinPract.2008;79(2):291-298.CaiX,etal.Endocrine.2015Jun6.[Epubaheadofprint]9项RCT研究的荟萃分析DPP-4抑制剂较α-糖苷酶抑制剂

更显著改善HbA1c、FPG和β细胞功能变量研究数患者数(DPP-4i

vs.αGI)加权平均差异(95%CI)P值HbA1c(%)91146vs929-0.30(-0.47,-0.13)<0.001FPG(mmol/L)81122vs898-0.50(-0.89,-0.11)0.01空腹胰岛素(μU/mL)7681vs6780.63(0.35,0.90)<0.001HOMA-β(%)4590vs5935.43(1.01,9.85)0.02CaiX,etal.Endocrine.2015Jun6.[Epubaheadofprint]9项RCT研究的荟萃分析IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.Y.Iwamoto（岩本）研究研究设计研究目的：在饮食/运动干预难以有效控制血糖（HbA1c≥6.5%-<10.0%）的日本2型糖尿病患者中，比较西格列汀和伏格列波糖的疗效与安全性研究方法：多中心、随机、双盲、平行对照研究319名≥20岁的2型糖尿病患者在6周饮食/运动干预和2周单盲、安慰剂导入期后，患者以1:1比例随机接受西格列汀50mgqd（n=163）或伏格列波糖0.2mgtid（n=156）治疗12周研究期间，患者若连续2次FPG>15mmol/L（270mg/dL），则终止研究IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.Y.Iwamoto（岩本）研究研究终点疗效终点主要疗效终点：12周时HbA1c较基线的变化次要疗效终点：12周时餐后2小时血糖（2-hPMG）、空腹血糖（FPG）较基线的变化其他疗效终点：1,5-脱水葡萄糖醇水平、空腹血清胰岛素、空腹血脂、HOMA-β、HOMA-IR、PMG曲线下面积（AUC）、胰岛素AUC、C肽AUC、HbA1c<7%或6.5%的患者比例安全性终点体格检查、体征（血压、脉率）、体重、12导联心电图、实验室检查的结果低血糖总体胃肠道不良事件选择性胃肠道不良事件（腹泻、腹胀、胃肠胀气）IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.Y.Iwamoto（岩本）研究患者基线特征西格列汀(n=163)伏格列波糖(n=156)所有患者(n=319)年龄(岁)60.860.660.7男性[n(%)]118(72.4%)94(60.3%)212(66.5%)BMI(kg/m2)24.524.824.7糖尿病病程(年)5.15.35.28周内使用口服降糖药的比例[n(%)]74(45.4%)66(42.3%)140(43.9%)HbA1c(%)7.87.87.8HbA1c分布情况[n(%)]

≤8.0%>8.0%107(65.6%)56(34.4)101(64.7%)55(35.3%)208(65.2%)111(34.8%)FPG(mmol/L)8.38.38.3IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.Y.Iwamoto（岩本）研究西格列汀降低HbA1c优于伏格列波糖IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.△=-0.4%

(P<0.001)7.7%7.8%6.7%6.8%7.5%7.4%8.7%8.8%P<0.001P<0.01P<0.01n=146n=155n=28n=29n=66n=72n=52n=54符合试验方案人群Y.Iwamoto（岩本）研究西格列汀更显著提高HbA1c达标率IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.符合试验