医药行业专题报告：GLP~1RA引领全球降糖减重时代变革

医药行业专题报告：GLP~1RA引领全球降糖减重时代变革1国外率先重视GLP-1RA，我国市场潜力巨大GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好胰高血糖素样肽（GLP-1）是人在进食过程中由肠黏膜内分泌细胞L细胞分泌的肠源性激素。1964年，研究者发现“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖刺激胰岛素分泌量明显大于静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素释放量，肠促胰素效应对餐后血糖调节的贡献率达到60-70%。在T2DM患者中，由于肠促胰素分泌减少及受体信号缺陷，肠促胰素对总体胰岛素分泌的反应贡献度不足20%，导致餐后血糖升高。人体多个组织中有GLP-1受体的表达，包括胰腺（α细胞、β细胞）、中枢神经系统、胃肠道及心血管等组织，因此GLP-1受体激动剂通过与GLP-1受体结合，具有多重降糖机制，包括延缓胃排空、抑制肝糖输出、增加心脏输出、心血管保护等作用。全球GLP-1RA市场已突破200亿美元，我国仍处于市场培育期2005年全球首款GLP-1RA艾塞那肽在美国上市。其源自美洲毒蜥唾液腺分泌的天然GLP-1样多肽Exendin-4，与人GLP-1同源性为53%；2009年第一款人源性GLP-1类似物利拉鲁肽上市，与人GLP-1具有97%的结构同源性，但通过结构修饰显著延长了半衰期，为首款每日给药一次的长效GLP-1RA。此后多款GLP-1RA被研发并投入临床，直至每周给药一次的超长效GLP-1RA面世。国内目前获批上市的此类药物：1）短效GLP-1RA：如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽；2）长效GLP-1RA：如利拉鲁肽；3）超长效（周制剂）GLP-1RA：如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。从分子结构角度分类，GLP-1RA可分为Exendin-4（动物源性GLP-1）及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物两类。不同GLP-1RA在药物结构、药代动力学特征上存在较大差别，也带来不同临床获益。2降糖：GLP-1RA降糖显著，巨头强势进入加速国产替代全球糖尿病发病率持续提升，降糖治疗具备长期、刚需属性糖尿病发病率逐年提升，降糖治疗具备长期、刚需属性。近年来糖尿病发病率不断升高，已成为全球性的健康问题。国际糖尿病联盟（IDF）发布的第十版《全球糖尿病概览》数据显示，截至2021年全球约有5.37亿患者，预计2045年全球患者人数将激增至7.84亿人。中国糖尿病患者人数达1.41亿人，发病率高达12.8％，糖尿病患者人数居全球首位。全球糖尿病患病人数众多，用药市场空间广阔。Frost&Sullivan数据显示，2020年全球糖尿病药物市场规模为697亿美元，预计2025年将超900亿美元，并于2030年达近1100亿美元。其中，2020年胰岛素及类似物市场份额占比达39%，仍具绝对优势；非胰岛素药物市场则被最新降糖药占据，包括GLP-1受体激动剂（18.8%）、DPP-4抑制剂（17.4%）、SGLT-2抑制剂（10.8%），其中两种GLP-1机制药物在降糖药物销量排行中位列前五。国内新版指南肯定GLP-1地位，ADA指南GLP-1使用范围更加广泛国内2型糖尿病（T2DM）防治指南中，GLP-1受体激动剂被首推用于患有ASCVD或CKD并发症患者。2021年4月，中华医学会糖尿病学分会发布《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》，指南将GLP-1列为二联治疗药物。T2DM患者一线治疗为生活方式干预和二甲双胍；如单独使用二甲双胍治疗血糖仍未达标则可进行二联治疗。对于患低血糖风险较高、发生低血糖危害较大或需要减重的患者，可优先考虑GLP-1RA。二联治疗后3个月内如血糖仍不达标应启动三联治疗，即在二联治疗基础上加用一种不同机制的降糖药物；如三联治疗血糖仍不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素+餐时胰岛素/每日多次预混胰岛素）。此外，该指南对T2DM合并ASCVD或心血管风险高危患者使用GLP-1RA进行了I类推荐，对于合并CKD且不能使用SGLT2i的患者，推荐选用GLP-1RA。国内降糖市场竞争激烈，降糖药更新迭代加速目前我国糖尿病治疗药物可以分为注射类和口服类。注射类包括胰岛素和GLP-1受体激动剂（简称GLP-1RA）。口服药包括传统的二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类药物（SU）、噻唑烷二酮类药物（TZDs）、格列奈类药物，近年来也出现一些创新口服降糖药，如二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）、GLP-1RA口服制剂。全球：重磅新品迭出，诺和诺德、礼来瓜分GLP-1RA市场重磅新品迭出，全球GLP-1产品销售额迅速爬坡。全球GLP-1激动剂销售额从2018年的87.3亿美元迅速增至2022年的240.1亿美元，2019-2022年全球GLP-1类药物市场规模年复合增长率高达28.7%。市场集中度较高，诺和诺德、礼来两大巨头瓜分。2022年诺和诺德的司美格鲁肽共占据近51%的市场份额，其中Ozempic、Rybelsus、Wegovy分别贡献94.3、17.8、9.8亿美元；利拉鲁肽药物Victoza、Saxenda分别贡献19.4、16.8亿美元，共占15%的市场份额；截至2023年5月诺和诺德GLP-1产品占全球市场份额的54%。礼来的度拉糖肽2022年销售额74.4亿美元（31%），其首款双靶GLP-1R/GIPR受体激动剂替尔泊肽2022年5月FDA获批上市，2022/2023Q1分别实现销售额4.8/5.7亿美元，销售爬坡速度远超同期度拉糖肽及司美格鲁肽。3减重：GLP-1减肥药市场潜力巨大全球科学长效减肥药可选品种较少目前我国超重/肥胖人群减重采取阶梯疗法。根据《肥胖症基层诊疗指南（2019年）》，在超重且不合并其他与肥胖相关的异常情况时通过生活方式干预进行体重控制；当体重进展到肥胖时则需要增加药物治疗；手术一般作为最后选择。《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》显示当超重或肥胖患者伴有高血糖、高血压、血脂异常和脂肪肝，需采用药物治疗。全球长效减肥药稀缺，国内肥胖市场长期治疗药物市场仅有奥利司他仿制药获得NMPA批准上市，且只适用于成人。目前FDA只批准司美格鲁肽、利拉鲁肽、奥利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林、安非他酮-纳曲酮6款肥胖长期治疗药物。奥利司他是由罗氏于1999年推出的一款脂肪酶抑制剂类减重药，随后葛兰素史克也推出处方药版的奥利司他。自重庆植恩药业首家实现国产化以来，中山万汉制药、鲁南新时代、杭州中美华东制药、浙江华海制药等国内企业纷纷加入市场竞争。司美格鲁肽成为爆款，GLP-1增速强劲利拉鲁肽（Saxenda）由诺和诺德研发，2014年12月获得FDA批准用于肥胖人群减重适应症，适用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2但有肥胖相关并发症如糖尿病或高血压的成年患者，目前已经在近46个国家获批，是首款获批减重适应症的GLP-1RA药物；司美格鲁肽Ozempic（2017，降糖适应症）、Rybelsus（2019，降糖适应症）、Wegovy（2021，减重适应症）陆续获FDA批准，Saxenda、Wegovy获批后均实现高速放量。诺和诺德2023年中报显示其减重药物约占全球减重市场份额的90%，实现收入181.5亿丹麦克朗（约合27.2亿美元，+157%），在所有业务中增速最快，占总收入比重从2022年年报的9%高速增至17%。截至2023年5月，诺和诺德中国地区减重业务销售额达1亿丹麦克朗（约合1.1亿元，+33%），主要由Saxenda贡献。GLP-1减肥适应症竞争激烈司美格鲁肽（Semaglutide）是诺和诺德研发的第二代肥胖适应症的GLP-1受体激动剂，相对于第一代减肥适应症的利拉鲁肽（Saxenda），第二代使用方式从一天一次改进到一周一次，具有更好依从性。2018年诺和诺德启动III期项目STEP系列试验，持续时间均为68周。STEP系列研究表明，在减重和改善其他心脏代谢风险方面，每周一次司美格鲁肽配合不同强度的生活方式调整优于安慰剂或每日一次利拉鲁肽配合生活方式调整。STEP2包括2型糖尿病和肥胖症患者；STEP6只有25%的糖尿病患者；STEP1、3、4、5和8试验不包括2型糖尿病患者，可能是STEP1、3-6和8减重效果更佳的原因。安全性方面，司美格鲁肽具有良好安全性和耐受性。最常见的不良事件是胃肠道事件。与其他GLP-1受体激动剂类似，司美格鲁肽的大多数不良事件是轻至中度。4多重靶点与口服制剂是未来发展趋势GLP-1未来发展趋势多靶点激动剂成为糖尿病领域研发热门方向。截至2023年8月，全球多个双/多靶点激动剂在研管线进入临床，集中在GLP1R/GIPR、GLP-1R/GCGR等组合。GCGR（胰高血糖素受体，Glucagonreceptor）属于B类G蛋白偶联受体家族（GPCRs），在维持人体血糖稳态发挥关键作用；GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放肽，GastricInhibitoryPolypeptide）由43个氨基酸组成直链肽，属于胰泌素和胰高血糖素族。GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR双靶点组合礼来、阿斯利康、默沙东等均有布局，其中信达生物引自礼来的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362已进入临床III期；GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点研究也在积极开展，其中礼来Retatrutide计划启动III期临床。口服司美格鲁肽为患者提供更便捷的用药方式，减重疗效优异。PIONEER-4、10结果表明，口服司美格鲁肽（14mg）较利拉鲁肽、度拉糖肽（0.75mg）降糖效果更为优异；不良反应与皮下注射GLP-1RA相似。肩对肩比较司美格鲁肽的SUSTAIN系列研究与口服司美格鲁肽PIONEER系列研究，在T2DM患者中二者降糖效果可比。小分子GLP-1RA较口服多肽类药物用药更为便捷。1）口服药物生物利用度高，对于糖尿病、肥胖等慢性病患者而言，口服给药方式能够大大提高依从性；2）小分子药物生产成本远低于生物药，生产工艺相对成熟；3）小分子GLP-1需要在安全性方面做得更好。多肽通常起源于内源性物质，整体安全性相对可控。从全球研发来看，小分子长期临床疗效仍待考察。GLP-1RA长效化机制主要包括氨基酸替换、脂肪酸侧链修饰、Fc融合蛋白、PEG化等。从最早的艾塞那肽采用氨基酸替换机制，实现2.4h的半衰期以后，长效化机制不断更新，成为GLP-1RA的一个核心的竞争力。到目前为止，司美格鲁肽运用氨基酸替换和脂肪酸修饰技术，是长效化最为成功的产品，半衰期长达160h，可以实现一周一次给药，极大提高患者使用的便利性。度拉糖肽使用了Fc融合蛋白技术，半衰期达到120h，同样可以实现1周一次给药。赛诺菲/韩美药业在研长效GLP-1类药efpeglenatide，目前已经进入Ⅲ期临床，该药为艾塞那肽的长效生物改良制剂,有望实现每月注射一次，成为超长效的降糖药。5多肽药物产业链或将持续受益多肽药物产业链：多肽合成技术不断突破，GLP-1产业链乘风起航多肽合成技术不断实现突破。由于多肽药物注射给药方式不便、及大规模多肽药物产线搭建较为昂贵，多肽药物在较长时间内发展较为缓慢。重组人胰岛素（1982年获批）、促性腺激素释放激素leuprolide和